De internalisatie van ondoordringbare moleculen in cellen is een huidige uitdaging bij de ontwikkeling van geneesmiddelen, aangezien veel in water oplosbare bioactieve moleculen het celmembraan niet kunnen passeren. Om de celinvoer van deze moleculen te vergemakkelijken, zijn kunstmatige transporters, zoals polymeren, lipiden of kationische penetrerende peptiden, bedacht. Tot op heden zijn de meeste van deze dragers ontwikkeld op basis van één bepaalde eigenschap waardoor ze de lipidedubbellaag kunnen passeren:de amfifiliciteit. Amfifiele moleculen hebben gedifferentieerde regio's waardoor ze kunnen interageren met de in water oplosbare lading en het lipidemembraan. Alle tot op heden bekende membraandragers delen een vergelijkbare moleculaire amfifiliciteit waardoor ze kunnen interageren met het amfifiele membraan. Deze transporters hebben echter meestal te maken met beperkingen vanwege intrinsieke kenmerken van amfifiele moleculen, zoals bijvoorbeeld de toxiciteit die verband houdt met hun detergensachtige gedrag dat celmembranen kan beschadigen, of hun neiging tot aggregatie, die de concentraties kan beperken waarbij ze nuttig kunnen zijn .

De recente studie gepubliceerd in Nature door onderzoekers van het Center for Research in Biological Chemistry and Molecular Materials (CiQUS, USC), in samenwerking met Jacobs University (Bremen, Duitsland), presenteert een nieuwe klasse van membraandragers die het amfifiele paradigma achterlaat. Deze nieuwe dragers zijn gebaseerd op gehalogeneerde dodecaboraatclusteranionen, met een bolvorm van amper 24 atomen, die een negatieve lading hebben en een uitstekende wateroplosbaarheid hebben. Ondanks hun anionische lading en de afwezigheid van gedifferentieerde domeinen, vertonen deze clusters ook affiniteit voor lipidemembranen vanwege hun superchaotrope aard. Deze chaotrope eigenschap kan worden beschouwd als het vermogen van deze clusters om watermoleculen te ontregelen, waarvan nu is aangetoond dat het een uitdroging van de hydrofiele ladingen mogelijk maakt, waardoor ze door de hydrofobe membranen kunnen reizen.

Deze clusters kunnen interageren met hydrofiele ladingen zonder ze in te kapselen of aggregaten te vormen. Met behulp van modelblaasjes werd in de groep van prof. Werner Nau (Jacobs University, Bremen) gevonden dat de kleinste en minst chaotrope cluster (B₁₂ H₁₂ ^2– ) inactief was, terwijl de grootste en meest chaotrope (B₁₂ ik₁₂ ^2– ) interageerde te sterk met het lipidemembraan. Dodecaboraatclusters met evenwichtige chaotropiteit, zoals de gehalogeneerde B₁₂ Cl₁₂ ^2– en B₁₂ Br₁₂ ^2– , activeerde de translocatie van verschillende ladingen over de lipidedubbellaag zonder de integriteit van het membraan te vernietigen. In het bijzonder het gebromeerde B₁₂ Br₁₂ ^2– kwam naar voren als de optimale kandidaat van een nieuwe klasse superchaotrope boordragers. "Deze nieuwe vervoerders vertonen zeer onderscheidende transporteigenschappen", zegt Dr. Andrea Barba-Bon, een onderzoeker van JU en mede-eerste auteur van de studie. "In tegenstelling tot klassieke amfifiele transporters, werd hun activiteit niet beïnvloed door de volgorde van cluster- en ladingtoevoeging aan de blaasjes, of de membraanlading van het blaasje."

Met uitzondering van negatief geladen moleculen, was deze vervoerder in staat om een ​​breed scala aan ladingen te leveren, variërend van kleine moleculen tot grotere peptiden. Bovendien vertoonden superchaotrope boorclusters niet alleen drageractiviteit in modelvesicles, maar ook in levende cellen. De clusters kunnen verschillende moleculen in levende cellen efficiënt transporteren naar cellen, zoals aangetoond door de groep van prof. Javier Montenegro (CIQUS, USC). De boorclusters waren in staat om een ​​volledig functionele phalloidinelading af te leveren - een ondoordringbaar cyclisch peptide dat traditioneel wordt gebruikt voor het labelen van het cytoskelet van gefixeerde cellen - in het cytosol van levende cellen en het kleuren van het actine-cytoskelet van verschillende cellulaire typen. Het brede spectrum van bioactieve ladingen die konden worden vervoerd, omvatten ook de laag permeabele PROTAC dBET1 of de antineoplastische monomethylauristatine F, die 2-3 keer efficiënter werden geïnternaliseerd in aanwezigheid van het boorcluster. "We hebben een nieuwe klasse transporters geïdentificeerd die kunnen worden gebruikt om veel verschillende moleculen in cellen af ​​te leveren. Superchaotrope anionen zijn een nieuw hulpmiddel voor het transport van hydrofiele moleculen naar cellen, waarvan het potentieel nog maar net wordt onderzocht", zegt Giulia Salluce ( CiQUS), Ph.D. student in de groep van Montenegro en co-eerste auteur van de studie. + Verder verkennen

Kunststoffen van nanoformaat kunnen celmembranen binnendringen en doordringen