Het menselijk immuunsysteem is een complex netwerk van organen, cellen en eiwitten die het lichaam beschermen tegen infecties en ziekten. Terwijl ons lichaam constant werkt om ervoor te zorgen dat binnendringende infecties de verdediging niet doorbreken, werken virussen net zo hard om ons immuunsysteem te dwingen toegang toe te staan ​​en rustig te blijven.

Een team van onderzoekers van de afdeling Biologische Wetenschappen van de Florida State University en het Institute of Molecular Biophysics heeft een mechanisme ontdekt dat een kankerverwekkend virus gebruikt om reacties van het immuunsysteem te ontwijken die normaal gesproken antivirale reacties en virusonderdrukking zouden veroorzaken.

Het werk van de groep, deze maand gepubliceerd in de Proceedings of the National Academy of Sciences , onthult belangrijke details die ons zullen helpen ons begrip te verdiepen van hoe virussen effectief immuunreacties omzeilen, die ook de ontwikkeling en groei van tumoren stimuleren.

"Het menselijk immuunsysteem is normaal gesproken zeer effectief in het herkennen van virale infecties en de daaropvolgende lancering van antivirale afweermiddelen", zegt assistent-professor biologische wetenschappen Qian Yin. "Viraal RNA en DNA kunnen worden gedetecteerd door de immuunsensoren van de gastheer om krachtige antivirale immuunresponsen te veroorzaken. Daarom hebben virussen, om ervoor te zorgen dat virussen een infectie kunnen veroorzaken en in de gastheer kunnen blijven bestaan, uitgebreide mechanismen ontwikkeld om deze immuunresponsen van de gastheer te omzeilen. Ons werk is vooral geïnteresseerd in hoe deze ontduiking wordt bereikt."

Het enzym cyclische GMP-AMP-synthase, of cGAS, is een van de meest kritische gastheerimmuunsensoren. Het detecteert viraal DNA en bindt zich aan dubbelstrengs DNA om antivirale en pro-inflammatoire reacties te initiëren die de indringer stoppen of de werkzaamheid ervan verminderen. Omdat cGAS fungeert als poortwachter voor het immuunsysteem van het lichaam, is het het belangrijkste doelwit van veel virale infecties, waaronder Kaposi's sarcoom-geassocieerde herpesvirus, of KSHV, een van de zeven bekende virussen die samen ongeveer 15 procent van de menselijke kankers veroorzaken.

KSHV veroorzaakt verschillende soorten kanker, meestal bij immuungecompromitteerde personen:Kaposi-sarcoom tast de bekleding van bloed- en lymfevaten aan; primair effusielymfoom veroorzaakt vochtophoping in de weefsels langs de borst- en buikholte; en een subset van de multicentrische ziekte van Castleman, een zeldzame aandoening die overgroei van cellen in de lymfeklieren van het lichaam veroorzaakt.

In 2015 ontdekte professor Biologische Wetenschap Fanxiu Zhu, die gespecialiseerd is in KSHV-onderzoek, en zijn laboratorium een ​​KSHV-eiwit als de eerste virale remmer van cGAS. Ze noemden dit eiwit KicGAS.

"Hoewel eerder onderzoek aantoonde dat dit KSHV-eiwit de enzymatische activiteit van cGAS remt, bleef onduidelijk hoe het zijn werk doet", zegt Zhu, een van de co-auteurs van deze studie. "Ons huidige werk heeft de kristalstructuur van dit eiwit opgelost. De eenvoudige herhalende eenheden van het virale eiwit vormen een lange polymere keten, wat verklaart hoe het efficiënter aan DNA bindt en inzicht geeft in de competitieve remming van cGAS-activiteit. De onverwachte polymere aard van dit virale eiwit scheidt het van andere bekende virale verwanten, wat ook duidt op co-evolutie tussen de virussen en hun gastheren."

Het enzym cGAS en zijn verzonden signalen zijn niet alleen cruciaal voor antivirale immuniteit, maar ook voor immuniteit tegen tumoren.

"Het ontdekken van de onderliggende mechanismen waarmee KSHV cGAS remt, is essentieel om te begrijpen hoe virussen menselijke kankers veroorzaken en hoe het ontwijken van de immuunresponsen van de gastheer bijdraagt ​​aan de ontwikkeling van tumoren", zegt postdoctoraal wetenschapper Debipreeta Bhowmik, een andere co-auteur van een studie. "Kankercellen repliceren hun DNA gewoonlijk actief met een minder rigide kwaliteitscontrolesysteem, en het is nu bekend dat abnormale DNA's van kankercellen worden gedetecteerd door cGAS in immuuncellen om antitumorimmuniteit te activeren om kankercellen te vernietigen."

Het is denkbaar dat als cGAS wordt geactiveerd en niet wordt ontweken door de virussen, KSHV de gastheer niet effectief kan infecteren vanwege cGAS-gemedieerde antivirale immuniteit, die voorkomt dat de Kaposi-sarcoomtumor zich ontwikkelt, legde Bhowmik uit. + Verder verkennen

Moleculair mechanisme van ZDHHC18-gemedieerde palmitoylering van cGAS bij remming van aangeboren immuniteit