Chemotherapie werkt vanuit een basisprincipe:dood alle snelgroeiende cellen in een poging tumorcellen uit te roeien. De tactiek, hoewel over het algemeen effectief, heeft nogal wat slachtoffers buiten het doelwit, inclusief cellen die haar produceren en cellen die de maag bekleden.

Wetenschappers hebben geprobeerd het probleem te omzeilen door raketachtige medicijnen te maken die specifiek gericht zijn op kankercellen, gezonde cellen te sparen.

Deze raketachtige medicijnen, bekend als antilichaam-drug-conjugaten (ADC's), al tientallen jaren in de maak, maar pas in de afgelopen jaren hebben ze klinische proeven gehaald, Kimberly Tsui, een afgestudeerde genetica, heeft me verteld.

De vooruitgang is op zijn minst gedeeltelijk te danken aan een beter begrip van hoe ADC's werken:op het oppervlak van elke cel zijn eiwitten die naar buiten steken - sommige van deze eiwitten worden alleen gevonden op kankercellen, waardoor ze een perfect doelwit zijn voor op maat gemaakte medicijnafgifte. ADC's bevatten een shuttlemolecuul dat deze kankerspecifieke eiwitten identificeert en onderdrukt, het transporteren van een medicijn dat de cel kan uitschakelen.

"ADC's laten veel potentieel zien in de kliniek, maar er is veel dat we niet begrijpen over hoe ze echt werken, " zei Tsui. "We weten niet genoeg over hoe ADC's in de cellen worden opgenomen, of hoe het medicijn in verschillende compartimenten wordt gesmokkeld om uiteindelijk de cel te doden."

Nutsvoorzieningen, Tsui, Michael Bassik, doctoraat, assistent-professor genetica, en een team van onderzoekers tikt op genbewerking om beter te begrijpen hoe ADC's kankercellen hun dodelijke slag toebrengen.

Een studie waarin hun bevindingen worden beschreven, verschijnt in Natuur Chemische Biologie . Bassik is de senior auteur. Tsui is de eerste auteur. Het werk is gedaan in samenwerking met Carolyn Bertozzi, doctoraat, directeur van ChEM-H in Stanford.

Bassik en Tsui gebruikten de genbewerkingstechnologie CRISPR om erachter te komen welke genen ADC's helpen zich een weg te banen naar kankercellen.

"Met ons CRISPR-screeningsysteem we kunnen één gen tegelijk uitschakelen om erachter te komen welke belangrijk zijn voor ADC-toxiciteit, "zei Tsui. Met behulp van deze opstelling, het team probeert te zien welke genen het toxische effect helpen versterken, of omgekeerd, het remmen.

Het idee is om beter te begrijpen hoe de ADC interageert met de tumorcel en de informatie te gebruiken om de ADC nog giftiger te maken.

"Algemeen, het begint met elementaire biologie en het begrijpen van de genen die de ADC-toxiciteit kunnen beïnvloeden, " zei Tsui. Bijvoorbeeld, als een specifiek gen is "knock-out" of niet meer in staat is te functioneren, en de ADC is niet langer giftig voor de kankercellen, dat is een teken dat het gen nodig is voor de ADC om actief te worden in de cel. "Het zou zelfs belangrijke implicaties kunnen hebben voor potentiële ADC-resistentiemechanismen, " ze zei.

Voor een ADC om een ​​cel te doden, het moet een paar vakjes aanvinken, waarvan de meeste worden gereguleerd door specifieke genen. Maar niet alle ADC's komen de cel binnen en veroorzaken schade via hetzelfde mechanisme, waardoor het nog belangrijker is om te begrijpen hoe ADC's variëren als het gaat om vernietiging van tumorcellen.

Men dacht dat alle ADC's in stukken moeten worden gehakt, of "verteerd, " voordat ze schade toebrengen. Het begrip was dat elke ADC zich bindt aan het oppervlak van de tumorcel en wordt opgenomen via een vat dat bekend staat als een endosoom. Het endosoom leidt het medicijn vervolgens naar een nieuw compartiment van de cel, het lysosoom.

Daar, de ADC wordt opgesplitst in zijn delen, en het medicijn scheidt zich van de antilichaam-shuttle. Vervolgens, het medicijn wordt verplaatst naar weer een nieuwe locatie in het cytosol, de goo die de open ruimte van de cel vult. Hier, het kan eindelijk zijn schade aanrichten.

Welke genen precies ten grondslag liggen aan die reeks stappen, echter, is niet helemaal duidelijk. Dat is waar Bassik en Tsui hoopten dat hun scherm zou binnenkomen. hun experiment onthulde een handvol voorheen onbekende genen die cruciaal zijn voor de handel in de drug. Vooral, ze ontdekten dat nieuwe genen die betrokken zijn bij de eerste fase van endosoom-gemedieerd transport cruciaal waren voor het succes van beide soorten ADC's.

Bassik en Tsui vonden ook aanwijzingen dat niet alle ADC's door het lysosoom worden verteerd.

"Maar het scherm onthulde genen die impliceerden dat de verteringsprocessen veel eerder plaatsvonden, vermoedelijk, voordat de ADC ooit het lysosoom bereikt, " zei Bassik. "Omdat ADC's op verschillende manieren kunnen worden gemetaboliseerd, we zien dit soort nieuwe inzichten in hun mechanisme als cruciaal voor toekomstig ADC-ontwerp en -ontwikkeling."