Onderzoekers van de Toyohashi University of Technology, in samenwerking met onderzoekers van Teijin Pharma Ltd. en Teikyo University, hebben de mogelijkheid benadrukt dat chiraliteit van vitamine D-derivaten de protoneringstoestanden van histidine-residuen in het vitamine D-receptoreiwit kan beïnvloeden via ab initio moleculaire simulaties en biomedische analyses. Deze bevinding benadrukt dat protoneringstoestanden nauwkeuriger moeten worden overwogen in moleculaire simulaties, bij het onderzoeken van specifieke interacties tussen kandidaatgeneesmiddelen en doeleiwitten die verband houden met ziektepathogenese.

Vitamine D speelt een belangrijke rol bij het ontstaan ​​van immunologische ziekten, evenals de regulering van het calciumgehalte in het bloed. Deze fysiologische acties veroorzaakt door actieve vitamine D worden veroorzaakt door de specifieke interactie van actieve vitamine D met de vitamine D-receptor (VDR); veel soorten vitamine D-derivaten zijn ontwikkeld als krachtige liganden tegen VDR. Van de bindingsaffiniteit tussen humane VDR en vitamine D-derivaten is gemeld dat deze significant afhangt van de chiraliteit van het derivaat.

Echter, de reden voor de afhankelijkheid is niet opgehelderd, waardoor het een knelpunt vormt bij de ontwikkeling van nieuwe en krachtige geneesmiddelen tegen immunologische ziekten, waarvan het begin verband houdt met de activering van VDR.

Nutsvoorzieningen, onderzoekers van het Department of Computer Science and Engineering van Toyohashi University of Technology en van Teijin Pharma Ltd. en Teikyo University hebben op basis van de resultaten aangetoond dat de chiraliteit van vitamine D-derivaat de protoneringstoestanden van histidineresiduen in het VDR-eiwit kan beïnvloeden geëvalueerd door ultramoderne moleculaire simulaties en de K-computer van RIKEN.

Onderzoekers hebben de specifieke interacties tussen VDR en sommige vitamine D-derivaten met verschillende chiraliteiten waargenomen met behulp van ab initio fragment moleculaire orbitale (FMO) berekeningen. De FMO-resultaten laten zien dat twee histidineresiduen in de VDR significant bijdragen aan de binding van de VDR aan de derivaten en dat de protoneringstoestanden van deze residuen de specifieke interacties kunnen beïnvloeden. Daarom, de onderzoekers bekeken de andere mogelijke protoneringstoestanden van deze histidineresiduen en bepaalden de meest stabiele toestanden met behulp van de ab initio FMO-berekeningen. De resultaten geïllustreerd, Voor de eerste keer, de mogelijkheid dat het verschil in de chiraliteiten van vitamine D-derivaten veranderingen in protoneringstoestanden van de histidine-residuen in de VDR die in de buurt van het derivaat bestaat, kan induceren. Door deze verandering in de protoneringstoestand, de derivaten kunnen sterker aan de VDR binden en daarmee stabielere complexen vormen.

Deze bevinding biedt een belangrijke en essentiële waarschuwing voor de moleculaire simulaties om de protoneringstoestanden van histidine-residuen in eiwitten nauwkeuriger te beschouwen terwijl de specifieke interacties tussen eiwitten en liganden worden onderzocht.

"We hebben geavanceerde moleculaire simulaties en de K-computer gebruikt om te ontdekken dat de protoneringstoestanden van de histidine-residuen in de VDR aanzienlijk veranderen met veranderingen in de chiraliteit van ligand, " legt universitair hoofddocent Noriyuki Kurita uit, "Omdat histidine-residuen voorkomen in veel eiwitten die betrokken zijn bij de pathogenese van ziekten, we zouden hun protonatietoestanden nauwkeuriger moeten beschouwen via in silico-geneesmiddelontwerp op basis van moleculaire simulaties."

De eerste auteur, afgestudeerde student Yuta Terauchi, zei, "Ons uiteindelijke doel is om nieuwe en krachtige medicijnen te ontwikkelen die VDR kunnen activeren op basis van onze ab initio moleculaire simulaties, evenals op basis van biomedische studies uitgevoerd door onze medewerkers."

De auteurs nemen deel aan een in silico medicijnontwerpconsortium - het fragmentmoleculair orbitale medicijnontwerp (FMODD) -consortium waarin verschillende onderzoekers van universiteiten, farmaceutische bedrijven, and national institutes are investigating the specific interactions between disease-related proteins and many types of candidate drugs using ab initio molecular simulations based on the FMO method and the K computer. Similar molecular simulations are underway now for a huge number of vitamin D derivatives in order to propose novel ligands for VDR, which can act as candidate for potent drugs against immunological diseases, zoals kanker.