Op nucleïnezuur gebaseerde medicijnen zoals mRNA-vaccins bieden een enorm potentieel voor de geneeskunde en openen nieuwe therapeutische benaderingen. Deze actieve ingrediënten moeten in nanodeeltjes worden ingesloten om ervoor te zorgen dat ze daar terechtkomen waar ze nodig zijn, in de lichaamscellen.

Het Fraunhofer Instituut voor Productiesystemen en Ontwerptechnologie IPK en FDX Fluid Dynamix GmbH hebben samengewerkt om een ​​technologieplatform te ontwikkelen voor de productie van nanodeeltjes dat deeltjeskwaliteit en stabiliteit kan bereiken op niveaus die voorheen onbereikbaar waren:FDmiX, een afkorting van Fraunhofer Dynamic Mixing Technologies . Het Zwitserse chemische en farmaceutische bedrijf Lonza heeft de technologie nu in licentie gegeven voor zijn eigen Good Manufacturing Practice (GMP)-productieactiviteiten.

RNA en DNA, beide nucleïnezuren, worden niet alleen in cellen aangetroffen; het kunnen ook componenten van medicijnen zijn. Een veel voorkomend voorbeeld dat algemeen bekend is uit de coronaviruspandemie zijn mRNA-vaccins.

Medische professionals over de hele wereld zijn zeer hoopvol over op nucleïnezuren gebaseerde actieve ingrediënten, die potentieel bieden als therapieën voor ziekten die voorheen moeilijk te behandelen waren, waaronder sommige vormen van kanker. Het veilig en effectief transporteren van deze gevoelige nucleïnezuren naar de cellen, waar de boodschappen die ze overbrengen in eiwitten kunnen worden vertaald, is tot nu toe echter een aanzienlijke uitdaging gebleken.

Er is een beschermende envelop nodig om het gevoelige actieve ingrediënt in de cellen te krijgen. Deze nanodeeltjes worden geproduceerd met behulp van vloeistofmengprocessen. Zeer grondig en snel mengen is nodig om deeltjes van de vereiste kwaliteit te verkrijgen. Impinging jet-mengers (ook bekend als T-mixers of Y-mixers) zijn beschikbaar voor toepassingen op industriële schaal. Ze maken een hoge doorvoer mogelijk, maar dit gaat ten koste van de mengkwaliteit.

Beter en sneller mixen

Op het Fraunhofer Dynamic Mixing Technologies (FDmiX)-platform zijn Fraunhofer IPK en FDX Fluid Dynamix GmbH erin geslaagd de kloof tussen mengkwaliteit en doorvoer te overbruggen. Het FDmiX-platform zorgt voor een consistent hoge mengkwaliteit op elke schaal, van het laboratorium tot en met massaproductie. Het heeft al met succes tests doorstaan ​​die gericht zijn op de productie van nanodeeltjes van lipiden en polymeren en van nano-emulsies.

Zoals uit uitgebreide tests is gebleken, is de mengkwaliteit van het FDmiX-technologieplatform superieur aan de systemen die tot nu toe beschikbaar zijn, waardoor de productie van deeltjes op voorheen onhaalbare kwaliteitsniveaus mogelijk is.

Het systeem is ook indrukwekkend wat betreft het schaalvermogen, omdat inkapseling kan plaatsvinden met volumestromen variërend van 5 ml/min tot 1,5 l/min zonder de deeltjeseigenschappen te beïnvloeden.

Lonza, een wereldwijde ontwikkelings- en productiepartner voor de farmaceutische, biotech- en neutraceuticals-markten, heeft de gepatenteerde FDmiX-technologie in licentie gegeven en gebruikt deze al.

"Menselijke cellen verdedigen zichzelf tegen vreemd genetisch materiaal. Daarom moeten de actieve ingrediënten van mRNA worden opgesloten in nanodeeltjes. De deeltjes fungeren dus als een beschermend omhulsel en kapselen de stof in totdat deze de cel in het lichaam is binnengedrongen", zegt Christoph Hein. hoofd van de divisie Ultra- en High Precision Technology bij Fraunhofer IPK in Berlijn.

Om de nanodeeltjes te kunnen produceren, moet de werkzame stof opgelost in een buffer gemengd worden met een andere oplossing, zoals een lipidenoplossing. Zodra de twee vloeistoffen zijn gecombineerd, worden lipide-nanodeeltjes gevormd die op hun beurt een lipide-envelop rond het actieve ingrediënt vormen.

“Met het FDmiX-platform kunnen we aanzienlijk kleinere en homogenere deeltjes produceren en zelfs hun grootte aanpassen. Met FDmiX kunnen we mengsels produceren met een voorheen onbereikbaar niveau van homogeniteit met zeer korte mengtijden. Dat is relevant omdat de mengkwaliteit niet alleen de kwaliteit bepaalt van de nanodeeltjes, maar uiteindelijk ook hoe effectief ze zijn."

Slim mondstukontwerp leidt tot homogeen gemengde nanodeeltjes

Maar hoe kan een hoge en consistente mengkwaliteit worden gecombineerd met doorvoer? Het middelpunt van het FDmiX-platform is een OsciJet-spuitmond van FDX Fluid Dynamix GmbH.

In het mondstuk bevindt zich een vloeistofstraal op een van de zijkanten van de hoofdkamer. Voordat de straal het mondstuk verlaat, wordt een klein deel van de straal afgebogen in een zijkanaal. Aan het einde van het zijkanaal ontmoet hij de hoofdstraal weer en duwt deze naar de andere kant. Hierdoor oscilleert de hoofdstraal continu met een hoge frequentie van de ene naar de andere kant.

Op deze manier ontmoet de straal lipidenoplossing die door het mondstuk oscilleert de stroom van het actieve mRNA-ingrediënt in een loodrechte hoek, waardoor een homogeen mengsel ontstaat met nanodeeltjes van uniforme grootte.

In tests met conventionele botsende mengers (ook bekend als T-mixers of Y-mixers) botsen de lipideoplossing en het actieve ingrediënt van mRNA voordat ze samen door hetzelfde kanaal stromen. Hierdoor ontstaat een dynamische draaikolk, wat resulteert in inhomogene deeltjes van lagere kwaliteit.

"Bij inkapselingstests op mRNA in lipide nanodeeltjes met behulp van verschillende mixers en stroomsnelheden genereerde FDmiX kleinere deeltjes met een aanzienlijk lagere grootteverdeling vergeleken met een T-mixer met dezelfde stroomsnelheid", legt Hein uit.

In tests produceerden de projectpartners nanodeeltjes die ongeveer 10% tot 20% kleiner waren dan die geproduceerd met een T-mixer. Ze hadden ook een aanzienlijk kleinere grootteverdeling en een hoge inkapselingsefficiëntie en deeltjesintegriteit.

Tijdens de klinische fase en de daaropvolgende productiefase zijn grote hoeveelheden nanodeeltjes nodig. Ook hier is de technologie van Fraunhofer IPK en FDX Fluid Dynamix GmbH indrukwekkend:de twee projectpartners ontwikkelden en testten mengers voor verschillende druk- en debietwaarden. De kleinste mixers (FDmiX XS) kunnen werken met een debiet van minder dan 5 milliliter per minuut, terwijl de grootste (FDmiX XL) kan werken met meer dan 1,5 liter per minuut.

Breed scala aan toepassingen voor FDmiX-nanodeeltjes

De op deze manier geproduceerde nanodeeltjes kunnen voor een breed scala aan toepassingen worden gebruikt, veel verder dan het inkapselen van mRNA en de stabilisatie van vaccins.

Deze technologie kan bijvoorbeeld ook in de cardiologie worden gebruikt voor hartkathetercoatings. Wanneer een ballonkatheter tijdens een onderzoek wordt uitgezet, worden nanodeeltjes in de vaatwand geabsorbeerd, waardoor daar geen nieuwe afzettingen kunnen ontstaan. Dit kan helpen stenose of vernauwing van de bloedvaten te voorkomen.

Nanodeeltjes worden ook gebruikt bij tumortherapie, en de moleculen kunnen ook nuttig zijn bij de behandeling van neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer en andere vormen van dementie.

Aangeboden door Fraunhofer-Gesellschaft