Kleine interfererende RNA's - of siRNA's - zijn veelbelovend voor de behandeling van tumoren, door hun vermogen om specifiek oncogenen uit te schakelen die tumorgroei bevorderen zonder de toxiciteit die gepaard gaat met chemotherapie. De siRNA's hebben echter een leveringsvehikel nodig om ze te beschermen tegen afbraak en klaring op hun reis door de bloedbaan naar de kankertumor.

Eugenia Kharlampieva, Ph.D., en Eddy Yang, M.D., Ph.D., van de Universiteit van Alabama in Birmingham hebben een polymeersoom van 100 nanometer aangetoond dat PARP1-siRNA veilig en efficiënt transporteert naar triple-negatieve borstkankertumoren bij muizen. Daar sloeg het siRNA de expressie van het DNA-reparatie-enzym PARP1 neer en gaf, opmerkelijk genoeg, borstkankerdragende muizen een viervoudige toename in overleving.

PARP-remmers zijn succesvol geweest in het richten op tumoren met defecten in DNA-herstel en kunnen de tumor-immuunmicro-omgeving moduleren. Vanwege beenmergsuppressie was het echter een uitdaging om veel van de PARP-remmers te combineren met chemotherapie. Specifiek gericht op PARP1 in de tumor kan nieuwe combinatiebehandelingen mogelijk maken.

"Voor zover wij weten, vertegenwoordigt ons werk het eerste voorbeeld van biologisch afbreekbare, niet-ionische polymere nanoblaasjes die in staat zijn om PARP1-siRNA efficiënt in te kapselen en af ​​te leveren om PARP1 in vivo neer te halen", rapporteren ze in het tijdschrift ACS Applied Bio Materials. . "Onze studie biedt een geavanceerd platform voor het ontwikkelen van op precisie gerichte therapeutische dragers, die zouden kunnen helpen bij het ontwikkelen van effectieve nanodragers voor medicijnafgifte voor gentherapie voor borstkanker."

Hun snelle en veilige aanpak voor de inkapseling van PARP1 siRNA en levering aan borstkankercellen maakt gebruik van polymere nanovesicles die zijn samengesteld uit drie biologisch afbreekbare blokcopolymeren die in een rechte keten aan elkaar zijn gekoppeld. Het eerste blok, een keten van 14 moleculen N-vinylpyrrolidon, is gekoppeld aan het tweede blok, een keten van 47 moleculen dimethylsiloxaan, en dat is gekoppeld aan een derde blok van een andere 14-molecuulketen van N-vinylpyrrolidon.

De UAB-onderzoekers gebruikten ongecompliceerde methoden waarmee deze blokpolymeren zich konden assembleren tot 100 nanometer-diameter, holle bolvormige polymersomen met een robuuste schaaldikte van ongeveer 13 nanometer. De assemblagemethode is in staat tot grootschalige productie en consistente kwaliteitscontrole.

Polymersomen geassembleerd in de aanwezigheid van één micromolair PARP1-siRNA waren in staat om het RNA in de nanodragers te laden. Toen deze in vitro door ultrageluid werden opengebroken, kwam het siRNA onveranderd vrij. De polymersomen kunnen ook worden geladen met Cy5.5 fluorescerende kleurstof; 18 uur na injectie van de met kleurstof beladen nanodragers in tumordragende muizen, had zich kleurstof opgehoopt in de tumoren door passieve targeting.

Het team testte siRNA-geladen polymersomen met HER2-positieve, trastuzumab-resistente borstkankercellen in kweek. Ze verlaagden de eiwitniveaus van PARP1 in de cellen, wat hun proliferatie remde en de NF-KB-transcriptiefactorroute onderdrukte, vergelijkbaar met wat de onderzoekers eerder hadden gemeld met PARP-remmers.

Onderzoekers waren ook in staat om fluorescerende kleurstof covalent aan de buitenkant van deze veelzijdige nanocapsules te hechten, en ze suggereren dat targeting-moleculen op dezelfde manier kunnen worden toegevoegd om het polymeersoom in een tumor thuis te brengen.

"Deze niet-ionische, biologisch afbreekbare PVPON₁₄ −PDMS₄₇ −PVPON₁₄ nanovesicles die in staat zijn om PARP1-siRNA efficiënt in te kapselen en af ​​te leveren om PARP1 in vivo met succes neer te halen, hebben een sterk potentieel om een ​​geavanceerd platform te worden voor de ontwikkeling van op precisie gerichte therapeutische dragers," zei Yang. "Ze zouden kunnen helpen bij de ontwikkeling van zeer effectieve nanodragers voor medicijnafgifte voor gentherapie voor borstkanker."

PVPON is poly(N-vinylpyrrolidon) en PDMS is poly(dimethylsiloxaan). De siRNA's die de polymersomen kunnen dragen zijn erg klein, ongeveer 21 tot 25 nucleotiden lang, maar ze kunnen de oncogenexpressie specifiek remmen door afbraak van het boodschapper-RNA ervan. + Verder verkennen

Onderzoekers identificeren nieuw relevant doelwit voor PARP-remmer talazoparib