Onderzoekers van het Children's Hospital in Philadelphia en de School of Engineering and Applied Science van de University of Pennsylvania hebben ioniseerbare lipidenanodeeltjes geïdentificeerd die kunnen worden gebruikt om mRNA af te geven als onderdeel van foetale therapie. Het proof-of-concept-onderzoek, vandaag gepubliceerd in wetenschappelijke vooruitgang , heeft een aantal formuleringen van lipide-nanodeeltjes ontwikkeld en gescreend voor het richten van foetale organen van muizen en heeft de basis gelegd voor het testen van mogelijke therapieën voor de behandeling van genetische ziekten vóór de geboorte.

"Dit is een belangrijke eerste stap in het identificeren van niet-virale gemedieerde benaderingen voor het leveren van geavanceerde therapieën vóór de geboorte, " zei co-senior auteur William H. Peranteau, MD, een behandelend chirurg in de afdeling generaal, Thoracale en foetale chirurgie en de Adzick-McCausland Distinguished Chair in foetale en pediatrische chirurgie bij CHOP. "Deze lipidenanodeeltjes kunnen een platform bieden voor in utero mRNA-afgifte, die zou worden gebruikt in therapieën zoals foetale eiwitvervanging en genbewerking."

Michael J. Mitchell, Skirkanich universitair docent innovatie bij de afdeling bio-engineering van Penn Engineering, is de andere co-senior auteur van de studie.

Recente ontwikkelingen op het gebied van DNA-sequencingtechnologie en prenatale diagnostiek hebben het mogelijk gemaakt om veel genetische ziekten vóór de geboorte te diagnosticeren. Sommige van deze ziekten worden na de geboorte behandeld met eiwit- of enzymvervangende therapieën, maar tegen die tijd enkele van de schadelijke effecten van de ziekte hebben zich doorgezet. Dus, het toepassen van therapieën terwijl de patiënt zich nog in de baarmoeder bevindt, kan voor sommige aandoeningen effectiever zijn. De kleine foetale grootte zorgt voor maximale therapeutische dosering, en het onvolgroeide foetale immuunsysteem kan toleranter zijn voor vervangingstherapie.

Van de mogelijke vehikels voor de introductie van therapeutische eiwitvervanging, mRNA verschilt van andere nucleïnezuren, zoals DNA, omdat het de kern niet hoeft binnen te gaan en de eigen machinerie van het lichaam kan gebruiken om de gewenste eiwitten te produceren. Momenteel, de gebruikelijke werkwijzen voor nucleïnezuurafgifte omvatten virale vectoren en niet-virale benaderingen. Hoewel virale vectoren zeer geschikt kunnen zijn voor gentherapie, ze brengen het potentiële risico met zich mee van ongewenste integratie van het transgen of delen van de virale vector in het ontvangende genoom. Dus, er is een belangrijke behoefte aan de ontwikkeling van veilige en effectieve niet-virale nucleïnezuurafgiftetechnologieën voor de behandeling van prenatale ziekten.

Om potentiële niet-virale afgiftesystemen voor therapeutisch mRNA te identificeren, de onderzoekers ontwikkelden een bibliotheek van lipide nanodeeltjes, kleine deeltjes kleiner dan 100 nanometer die effectief cellen binnendringen in muizenfoetale ontvangers. Elke formulering van lipidenanodeeltjes werd gebruikt om mRNA in te kapselen, die werd toegediend aan muizenfoetussen. De onderzoekers ontdekten dat verschillende van de lipidenanodeeltjes functionele mRNA-afgifte aan foetale levers mogelijk maakten en dat sommige van die lipidenanodeeltjes ook mRNA afleverden aan de foetale longen en darmen. Ze beoordeelden ook de lipidenanodeeltjes op toxiciteit en vonden ze net zo veilig of veiliger dan bestaande formuleringen.

Na het identificeren van de lipidenanodeeltjes die zich konden ophopen in foetale levers, longen, en darmen met de hoogste efficiëntie en veiligheid, de onderzoekers testten ook het therapeutische potentieel van die ontwerpen door ze te gebruiken om erytropoëtine (EPO) mRNA af te leveren, omdat het EPO-eiwit gemakkelijk te traceren is. Ze ontdekten dat de levering van EPO-mRNA aan levercellen bij muizenfoetussen resulteerde in verhoogde niveaus van EPO-eiwit in de foetale circulatie, het verschaffen van een model voor eiwitvervangingstherapie via de lever met behulp van deze lipidenanodeeltjes.

"Een centrale uitdaging op het gebied van gentherapie is de levering van nucleïnezuren aan doelcellen en weefsels, zonder bijwerkingen in gezond weefsel te veroorzaken. Dit is moeilijk te bereiken bij volwassen dieren en mensen, die uitgebreid zijn bestudeerd. Er is veel minder bekend in termen van wat nodig is om in utero nucleïnezuurafgifte te bereiken, " zei Mitchell. "We zijn erg enthousiast over de eerste resultaten van onze technologie voor lipidenanodeeltjes om mRNA op een veilige en effectieve manier in utero af te leveren, wat nieuwe wegen zou kunnen openen voor lipidenanodeeltjes en mRNA-therapieën om ziekten vóór de geboorte te behandelen."