Elk jaar, er zijn ongeveer 13,3 miljoen nieuwe gevallen van acuut nierletsel (AKI), een ernstige aandoening. Voorheen bekend als acuut nierfalen, de aandoening veroorzaakt een snelle opeenhoping van stikstofhoudende afvalstoffen en vermindert de urineproductie, meestal binnen enkele uren of dagen na het begin van de ziekte. Er treden vaak ernstige complicaties op.

AKI is verantwoordelijk voor 1,7 miljoen doden per jaar. Het beschermen van gezonde nieren tegen schade en het behandelen van degenen die al gewond zijn, blijft een grote uitdaging voor de moderne geneeskunde.

In nieuw onderzoek dat in het tijdschrift verschijnt Natuur Biomedische Technologie , Hao Yan en zijn collega's aan de Universiteit van Wisconsin-Madison en in China beschrijven een nieuwe methode voor het behandelen en voorkomen van AKI. Hun techniek omvat het gebruik van kleine, zelf-assemblerende vormen met een diameter van slechts miljardsten van een meter.

De driehoekige, buisvormige en rechthoekige vormen zijn ontworpen en gebouwd met behulp van een methode die bekend staat als DNA-origami. Hier, de baseparingseigenschappen van de vier nucleotiden van DNA worden gebruikt om DNA-origami-nanostructuren (DON's) te ontwerpen en te fabriceren, die zichzelf assembleren en zich bij voorkeur ophopen in de nieren.

"De interdisciplinaire samenwerking tussen nanogeneeskunde en het in-vivo-beeldvormingsteam onder leiding van professor Weibo Cai van de Universiteit van Wisconsin-Madison en het DNA-nanotechnologieteam heeft geleid tot een nieuwe toepassing:het toepassen van DNA-origami-nanostructuren voor de behandeling van acuut nierletsel, " zegt Yan. "Dit vertegenwoordigt een nieuwe horizon voor DNA-nanotechnologieonderzoek."

Experimenten beschreven in de nieuwe studie - uitgevoerd bij zowel muizen als menselijke embryonale niercellen - suggereren dat DON's werken als een snelle en actieve nierbeschermer en ook de symptomen van AKI kunnen verlichten. De verdeling van DON's werd onderzocht met positronemissietomografie (PET). Resultaten toonden aan dat de rechthoekige nanostructuren bijzonder succesvol waren, het beschermen van de nieren tegen schade net zo effectief als de toonaangevende medicamenteuze therapie en het verlichten van een belangrijke bron van AKI die bekend staat als oxidatieve stress.

De studie is de eerste die de verspreiding van DNA-nanostructuren in een levend systeem onderzoekt door middel van kwantitatieve beeldvorming met PET en de weg vrijmaakt voor een groot aantal nieuwe therapeutische benaderingen voor de behandeling van AKI en andere nierziekten.

"Dit is een uitstekend voorbeeld van teamwetenschap, met multidisciplinaire en multinationale samenwerking, " zei Cai. "De vier onderzoeksgroepen bevinden zich in verschillende landen, maar ze communiceren regelmatig en hebben synergetische expertise. De drie gelijk bijdragende eerste auteurs (Dawei Jiang, Zhilei Ge, Hyung-Jun Im) hebben ook heel verschillende achtergronden, een in radiolabeling en beeldvorming, een in DNA-nanostructuren, en de andere in de klinische nucleaire geneeskunde. Samen, zij hebben het project vooruit geholpen."

Vitaal orgaan

Nieren vervullen essentiële rollen in het lichaam, het verwijderen van afval en extra water uit het bloed om urine te vormen. Urine stroomt dan van de nieren naar de blaas via de urineleiders. Afvalstoffen in het bloed worden geproduceerd door de normale afbraak van actieve spieren en door voedsel, die het lichaam nodig heeft voor energie en zelfherstel.

Acuut nierletsel kan aanzienlijk in ernst variëren. Bij geavanceerde AKI, niertransplantatie is vereist, evenals ondersteunende therapieën, waaronder rehydratie en dialyse. Contrast-geïnduceerde AKI, een veel voorkomende vorm van de ziekte, wordt veroorzaakt door contrastmiddelen die soms worden gebruikt om de helderheid van medische beeldvorming te verbeteren. Een anti-oxidant geneesmiddel bekend als N-acetylcysteïne (NAC) wordt klinisch gebruikt om de nieren te beschermen tegen toxische aanvallen tijdens dergelijke procedures, maar een slechte biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel in de nieren kan de effectiviteit ervan beperken. (Momenteel, er is geen remedie bekend voor AKI.)

Nanogeneeskunde - de engineering van atomen of moleculen op nanoschaal voor biomedische toepassingen - vertegenwoordigt een nieuwe en opwindende weg van medische verkenning en therapie. Recent onderzoek in het veld heeft geleid tot vooruitgang die heeft geleid tot verbeterde beeldvorming en therapieën voor een reeks ziekten, inclusief AKI, hoewel het gebruik van nanomaterialen in levende systemen om nierziekten te behandelen tot dusverre beperkt is geweest.

De basenparende eigenschappen van nucleïnezuren zoals DNA en RNA maken het ontwerp mogelijk van minuscule programmeerbare structuren met een voorspelbare vorm en grootte, in staat om een ​​groot aantal taken uit te voeren. Verder, deze nanoarchitecturen zijn wenselijk voor gebruik in levende systemen vanwege hun stabiliteit, lage toxiciteit, en lage immunogeniciteit.

Nieuwe ontwerpen

De huidige studie markeert het eerste onderzoek naar DNA-origami-nanostructuren in levende organismen, met behulp van kwantitatieve beeldvorming om hun gedrag te volgen. De PET-beeldvorming die in het onderzoek werd gebruikt, maakte een kwantitatieve en betrouwbare realtime methode mogelijk om de circulatie van DON's in een levend organisme te bestuderen en hun fysiologische distributie te beoordelen. Rechthoekige DON's werden geïdentificeerd als de meest effectieve therapie voor de behandeling van AKI bij muizen, op basis van de PET-analyse.

Yan en zijn collega's maakten een reeks DON's en gebruikten radiolabeling om hun gedrag in muizennieren te bestuderen, PET-beeldvorming gebruiken. De PET-scans toonden aan dat de DON's zich bij voorkeur hadden opgehoopt in de nieren van zowel gezonde muizen als die met geïnduceerde AKI. Van de drie vormen die in de experimenten werden gebruikt, de rechthoekige DON's gaven het grootste voordeel in termen van bescherming en therapie en waren qua effect vergelijkbaar met het medicijn NAC, beschouwd als de gouden standaardbehandeling voor AKI.

Patiënten met een nierziekte hebben vaak bijkomende ziekten, waaronder een hoge incidentie van hart- en vaatziekten en maligniteiten. Acute nierziekte kan worden veroorzaakt door het proces van oxidatieve stress, die het gevolg is van een toename van zuurstofhoudende afvalproducten die bekend staan ​​​​als reactieve zuurstofsoorten, die schade aan lipiden veroorzaken, eiwitten en DNA. Dit kan gebeuren wanneer de delicate balans van vrije radicalen en anti-oxidant afweer gedestabiliseerd raakt, veroorzaakt ontsteking en versnelt de progressie van nierziekte. (Voedingsmiddelen en supplementen die rijk zijn aan antioxidanten beschermen de cellen tegen de schadelijke effecten van reactieve zuurstofsoorten.)

Nieren beschermen met DNA-geometrie

De beschermende en therapeutische effecten van de DON's die in de nieuwe studie worden beschreven, zijn te wijten aan het vermogen van de nanostructuren om reactieve zuurstofsoorten op te vangen, waardoor kwetsbare cellen worden geïsoleerd tegen schade als gevolg van oxidatieve stress. Dit effect is zowel bij menselijke embryonale niercellijnen als bij levende muizen onderzocht. De accumulatie van de nanostructuren in zowel gezonde als zieke nieren zorgde voor een verhoogd therapeutisch effect in vergelijking met traditionele AKI-therapie. (DON's verlichtten oxidatieve stress binnen 2 uur na incubatie met aangetaste niercellen.)

Verbetering van de AKI-nierfunctie - vergelijkbaar met toediening van hoge doses van het medicijn NAC - werd waargenomen na de introductie van nanostructuren. Onderzoek van gekleurde weefselmonsters bevestigde verder de gunstige effecten van de DON's in de nier.

De auteurs stellen verschillende mechanismen voor om rekening te houden met de persistentie in de nieren van correct gevouwen origami-nanostructuren, inclusief hun weerstand tegen spijsverteringsenzymen, het vermijden van immuunsurveillance en lage eiwitabsorptie.

Niveaus van serumcreatinine en bloedureumstikstof (BUN) werden gebruikt om de nierfunctie bij muizen te beoordelen. AKI-muizen die werden behandeld met rechthoekige DON's vertoonden een verbeterde nieruitscheidingsfunctie vergelijkbaar met muizen die werden behandeld met het hoofdgeneesmiddel NAC.

Verder, het team heeft de veiligheid van rechthoekige DON's vastgesteld, het evalueren van hun potentieel om een ​​immuunrespons bij muizen op te wekken door de bloedspiegels van interleukine-6 ​​en tumornecrosefactor-alfa te onderzoeken. De resultaten toonden aan dat de DON's niet-immunogenetisch waren en weefselkleuring van het hart, lever, milt, longen en nieren toonden hun lage toxiciteit in primaire organen, waardoor ze aantrekkelijke kandidaten zijn voor klinisch gebruik bij mensen.

Gebaseerd op de effectieve opruiming van reactieve zuurstofsoorten door DON's in zowel menselijke niercelcultuur als levende muizennier, de studie concludeert dat de aanpak inderdaad lokale bescherming kan bieden voor nieren tegen AKI en zelfs een effectieve behandeling kan bieden voor AKI-beschadigde nieren of andere nieraandoeningen.

De succesvolle proof-of-concept-studie vergroot het potentieel voor een nieuw soort therapeutische programmeerbare nanostructuren, ontwikkeld om verre medische uitdagingen aan te gaan, van slimme medicijnafgifte tot precies gerichte orgaan- en weefselherstel.