Een medicijnafgiftesysteem met nanodeeltjes dat twee complementaire soorten antikankerbehandeling combineert, zou de resultaten kunnen verbeteren voor patiënten met pancreaskanker en andere zeer therapieresistente tumoren, terwijl de toxiciteit wordt verminderd. In hun rapport dat vooraf online is gepubliceerd in Natuur Nanotechnologie , een onderzoeksteam van het Wellman Center for Photomedicine in het Massachusetts General Hospital (MGH) beschrijft hoe een nanomedicijn dat fotodynamische therapie combineert - het gebruik van licht om een ​​chemische reactie op gang te brengen - met een geneesmiddel voor moleculaire therapie gericht tegen veelvoorkomende therapieresistentiepaden, duizend - verdubbel de dosering van het geneesmiddel voor moleculaire therapie die nodig is om tumorprogressie en metastatische uitgroei in een diermodel te onderdrukken.

"Een brede uitdaging bij de behandeling van kanker is dat tumorcellen een netwerk van cellulaire signaalroutes gebruiken om de behandeling te weerstaan ​​en te ontwijken, " zegt Bryan Spring, doctoraat, van het Wellmancentrum, co-hoofdauteur van het rapport. "Het nieuwe optisch actieve nanodeeltje dat we hebben ontwikkeld, is in staat om zowel tumorfotoschade te veroorzaken als meerdere ontsnappingsroutes te onderdrukken, het openen van nieuwe mogelijkheden voor gesynchroniseerde multidrug-combinatietherapieën en tumorgerichte medicijnafgifte."

Fotodynamische therapie (PDT), omvat het gebruik van chemicaliën, fotosensitizers genaamd, die worden geactiveerd door blootstelling aan specifieke golflengten van licht om reactieve moleculen vrij te maken die nabijgelegen cellen kunnen beschadigen. Bij de behandeling van kanker, PDT beschadigt zowel tumorcellen als hun bloedtoevoer, het direct doden van sommige tumorcellen en het uithongeren van de overgebleven voedingsstoffen. Maar zoals bij veel andere soorten behandelingen, het behandelen van tumoren met PDT kan moleculaire signaalroutes stimuleren die de overleving van tumoren ondersteunen.

Het nanomedicijn ontwikkeld door het Wellman-gebaseerde team bestaat uit nanoliposomen - bolvormige lipidemembraanstructuren - die een polymeer nanodeeltje omsluiten dat is geladen met een gericht medicijn voor moleculaire therapie. Het lipidemembraan van deze fotoactiveerbare multi-inhibitor nanoliposomen (PMIL's) bevat een door de FDA goedgekeurde fotosensitizer genaamd BPD (benzoporfyrinederivaat), en de nanodeeltjes zijn geladen met een medicijn voor moleculaire therapie genaamd XL184 of cabozantinib. XL184 remt twee belangrijke ontsnappingsroutes voor behandelingen, VEGF en MET, maar hoewel het door de FDA is goedgekeurd om schildklierkanker te behandelen en wordt getest tegen alvleesklierkanker en verschillende andere tumoren, het is vrij toxisch en vereist dosisbeperkingen of onderbreking van de behandeling. Omdat XL184 bij orale toediening wordt toegediend aan elk deel van het lichaam en niet alleen aan de tumor, het insluiten ervan in de PMIL zou de toxiciteit kunnen verminderen door de werking ervan te beperken tot het gebied van de tumor.

Onder leiding van Tayyaba Hasan, doctoraat, van het Wellmancentrum, de onderzoekers bevestigden eerst in laboratoriumexperimenten dat blootstelling van PMIL's aan nabij-infrarood licht zowel de antitumorwerking van BPD activeerde als, door de lipidemembraanenvelop te verstoren, de XL184-bevattende nanodeeltjes vrijgegeven. In twee muismodellen van alvleesklierkanker, een enkele behandeling bestaande uit intraveneuze afgifte van de PMIL's gevolgd door gelokaliseerde afgifte van nabij-infrarood licht aan de tumorplaats via optische vezels resulteerde in een significant grotere vermindering van de tumorgrootte dan behandeling met XL184 of PDT met alleen BPD. Behandeling met PMIL was ook significant effectiever dan behandeling met zowel XL184 als BPD-PDT als afzonderlijke middelen. Samen met langdurige tumorreductie, PMIL-behandeling onderdrukte ook bijna volledig metastase in de muismodellen.

Hoewel bekend is dat de ontsnappingsroute van de VEGF-behandeling wordt geïnduceerd en gesensibiliseerd door PDT, het onderzoeksteam ontdekte dat PDT ook signalering induceert via de MET-route. Het vermogen om XL184 en PDT bijna gelijktijdig toe te dienen, stelde de twee therapieën in staat om "op het juiste moment op de juiste plaats" te zijn om de snelle start van ontsnappingssignalering die gewoonlijk op PDT volgt, af te snijden. Dit werd weerspiegeld in hoeveel efficiënter de door PMIL geleverde behandeling was in de diermodellen in vergelijking met elke behandeling alleen, omdat PDT de tumor tegelijkertijd gevoelig maakte voor de tweede therapie. Levering van XL184 rechtstreeks aan de tumorplaats leverde deze veelbelovende resultaten op bij een doseringsniveau van minder dan een duizendste van wat wordt gebruikt bij orale therapie, met weinig of geen toxiciteit.

"Op dit moment kunnen we zeggen dat deze aanpak een enorm potentieel heeft voor patiënten met lokaal gevorderde pancreaskanker, voor wie een operatie niet mogelijk is, ", zegt Hasan. "In onze Fase I/II klinische studies met alleen PDT, tumorvernietiging werd in alle gevallen bereikt, en we hebben ten minste één geval gezien waarin PDT alleen voldoende tumorkrimp veroorzaakte om een ​​vervolgoperatie mogelijk te maken. De meer robuuste tumorreductie en onderdrukking van ontsnappingsroutes die mogelijk zijn met PMIL's, zou curatieve chirurgie mogelijk kunnen maken of de uitkomst van chemotherapie kunnen verbeteren om de overleving van de patiënt te verbeteren. Maar hoewel we worden aangemoedigd door deze resultaten, deze combinatie in een nieuw nanoconstruct heeft meer validatie nodig voordat het een klinische behandelingsoptie wordt"