Het tot zwijgen brengen van genen die niet goed werken, is een belangrijke benadering voor de behandeling van ziekten zoals kanker en hartaandoeningen. Een effectieve aanpak is het afleveren van medicijnen gemaakt van kleine moleculen ribonucleïnezuur, of RNA, die worden gebruikt om genexpressie te remmen. De drugs, in essentie, bootsen een natuurlijk proces na dat RNA-interferentie wordt genoemd.

In een nieuw artikel dat vandaag online in het tijdschrift verschijnt, ACS Medicinale Chemie Brieven , onderzoekers van het Sanford-Burnham Medical Research Institute hebben nanodeeltjes ontwikkeld die een grote uitdaging lijken op te lossen bij het leveren van de RNA-moleculen, klein interfererend RNA genoemd, of siRNA, naar de cellen waar ze nodig zijn. Door een nanodeeltje te synthetiseren dat zijn siRNA-lading pas vrijgeeft nadat het gerichte cellen is binnengegaan, Dr. Tariq M. Rana en collega's toonden bij muizen aan dat ze medicijnen konden afleveren die de genen die ze wilden het zwijgen oplegden.

"Onze studie beschrijft een strategie om de toxische effecten van nanodeeltjes te verminderen, en een lading afleveren bij zijn doel, " zei dr. Rana, wiens papier, "In vivo levering van RNAi door reduceerbare interfererende nanodeeltjes (iNOP's), " bevatten ook bijdragen van onderzoekers van de University of Massachusetts Medical School en de University of California in San Diego. "We hebben een manier gevonden om de siRNA-verbindingen vrij te maken, zodat het effectiever kan zijn waar het nodig is, ' zei dokter Rana.

In hun experiment hebben het team synthetiseerde wat ze interfererende nanodeeltjes noemen, of iNOP's, gemaakt van herhaaldelijk vertakte moleculen van een klein natuurlijk polymeer genaamd poly-L-lysine. De iNOP's zijn speciaal ontworpen met positief geladen residuen verbonden door disulfidebindingen en deze iNOPS assembleren tot een complex met negatief geladen siRNA-moleculen. Het zijn de bindingen die ervoor zorgen dat de siRNA-moleculen bij het nanodeeltje blijven, genaamd iNOP-7DS. Echter, eenmaal in gerichte cellen, een van nature voorkomende en overvloedige antioxidant genaamd glutathion verbreekt de binding, het vrijgeven van de siRNA-moleculen. In hun experiment hebben Dr. Rana en collega's toonden in het laboratorium aan dat iNOP-7DS reduceerbaar is - dat wil zeggen, de disulfidebindingen die de siRNA-moleculen vasthouden, kunnen worden verbroken.

Vervolgens toonden ze aan dat iNOP-7DS effectief kan worden afgeleverd in gekweekte muizenlevercellen, waar de siRNA-moleculen een gen met de naam ApoB tot zwijgen brachten. Dit gen is notoir moeilijk te reguleren in levercellen met medicijnen met kleine moleculen; hoge niveaus van het eiwit waarvoor ApoB codeert, kunnen leiden tot plaques die vaatziekte veroorzaken.

Het laboratorium van Dr. Rana toonde verder in tests aan dat hun nanodeeltje stabiel bleef in serum, wat suggereert dat het niet wordt afgebroken in de bloedbaan. Eindelijk, de onderzoekers toonden in tests met muizen aan dat hun nanodeeltje iNOP-7DS effectief in de lever kan worden afgeleverd, milt, en long; en het onderdrukte het niveau van boodschapper-RNA dat betrokken is bij de expressie van het ApoB-gen. In hun in vivo experiment, ze ontdekten dat extreem kleine doses siRNA effectief waren.

De volgende stap, Dr. Rana zei, is om de werkzaamheid van iNOP-7DS in andere in vivo experimenten te verhogen. "We willen ons niet alleen richten op ApoB, maar ook kankerverwekkende genen en in andere weefsels. Dat is het volgende doel." Door het natuurlijk voorkomende fenomeen van RNA-interferentie te rangschikken, wetenschappers ontwikkelen nieuwe manieren om dwalende genexpressie die betrokken zijn bij ziekten het zwijgen op te leggen. De nanodeeltjes ontwikkeld door Dr. Rana en collega's bieden een potentiële nieuwe strategie voor het leveren van deze krachtige therapeutische benadering.