Wetenschap
De krachtigste antischimmelchemie ter wereld zorgt ervoor dat schimmelpathogenen zichzelf vernietigen
Wetenschappers hebben ontdekt dat de meest gebruikte klasse antischimmelmiddelen ter wereld ervoor zorgt dat ziekteverwekkers zichzelf vernietigen. Het door de Universiteit van Exeter geleide onderzoek zou de manieren kunnen helpen verbeteren om de voedselzekerheid en mensenlevens te beschermen.
Schimmelziekten zijn verantwoordelijk voor het verlies van wel een kwart van de oogsten in de wereld. Ze vormen ook een risico voor de mens en kunnen fataal zijn voor mensen met een verzwakt immuunsysteem.
Onze sterkste wapens tegen schimmelplantenziekten zijn azoolfungiciden. Deze chemische producten zijn goed voor een kwart van de mondiale landbouwfungicidemarkt, met een waarde van ruim 3,8 miljard dollar per jaar. Antischimmelazolen worden ook veel gebruikt als behandeling tegen pathogene schimmels die fataal kunnen zijn voor de mens, wat bijdraagt aan hun belang in onze pogingen om schimmelziekten onder controle te houden.
Azolen richten zich op enzymen in de pathogene cel die cholesterolachtige moleculen produceren, genaamd ergosterol. Ergosterol is een belangrijk onderdeel van cellulaire biomembranen. Azolen breken ergosterol af, wat resulteert in het doden van de pathogene cel. Ondanks het belang van azolen weten wetenschappers echter weinig over de werkelijke oorzaak van de dood van ziekteverwekkers.
Dat blijkt uit een nieuwe studie gepubliceerd in Nature Communications Wetenschappers van de Universiteit van Exeter hebben het cellulaire mechanisme ontdekt waarmee azolen pathogene schimmels doden. Het artikel is getiteld "Azoles activeren type I en type II geprogrammeerde celdoodroutes in gewaspathogene schimmels." Co-auteurs zijn Dr. Martin Schuster en Dr. Sreedhar Kilaru aan de Universiteit van Exeter.
Het team van onderzoekers, onder leiding van professor Gero Steinberg, combineerde benaderingen van live-cell imaging en moleculaire genetica om te begrijpen waarom de remming van de ergosterolsynthese resulteert in celdood in de gewaspathogene schimmel Zymoseptoria tritic (Z. tritici). Deze schimmel veroorzaakt septoria-bladvlekkenziekte in tarwe, een ernstige ziekte in gematigde klimaten, die naar schatting alleen al in Groot-Brittannië meer dan $300 miljoen per jaar aan kosten veroorzaakt als gevolg van oogstverlies en het spuiten van fungiciden.
Het Exeter-team observeerde levende Z. tritici-cellen, behandelde ze met agrarische azolen en analyseerde de cellulaire respons. Ze toonden aan dat het eerder aanvaarde idee dat azolen de pathogene cel doden door perforatie van het buitenste celmembraan te veroorzaken, niet van toepassing is. In plaats daarvan ontdekten ze dat de door azool geïnduceerde reductie van ergosterol de activiteit van cellulaire mitochondriën verhoogt, de ‘krachtcentrale’ van de cel, die nodig is om de cellulaire brandstof te produceren die alle metabolische processen in de pathogene cel aanstuurt.
Hoewel het produceren van meer "brandstof" op zichzelf niet schadelijk is, leidt het proces tot de vorming van meer giftige bijproducten. Deze bijproducten initiëren een ‘zelfmoord’-programma in de pathogene cel, genaamd apoptose. Bovendien veroorzaken verlaagde ergosterolspiegels ook een tweede ‘zelfvernietigingsroute’, waardoor de cel zijn eigen kernen en andere vitale organellen opeet – een proces dat bekend staat als macroautofagie. De auteurs laten zien dat beide celdoodroutes de dodelijke activiteit van azolen ondersteunen. Ze concluderen dat azolen de schimmelpathogeen tot "zelfmoord" drijven door zelfvernietiging te initiëren.
De auteurs vonden hetzelfde mechanisme als azolen die pathogene cellen doden in de rijstschimmel Magnaporthe oryzae. De ziekte veroorzaakt door deze schimmel doodt tot 30% van de rijst, een essentieel voedselgewas voor meer dan 3,5 miljard mensen over de hele wereld. Het team testte ook andere klinisch relevante antischimmelmedicijnen die zich richten op de biosynthese van ergosterol, waaronder terbinafine, tolfonaat en fluconazol. Ze veroorzaakten allemaal dezelfde reacties in de pathogene cel, wat erop wijst dat celzelfmoord een algemeen gevolg is van remmers van de ergosterolbiosynthese.
Hoofdauteur professor Gero Steinberg, hoogleraar celbiologie en directeur van het Bioimaging Center aan de Universiteit van Exeter, zei:"Onze bevindingen herschrijven het algemene begrip van hoe azolen schimmelpathogenen doden. We laten zien dat azolen cellulaire 'zelfmoord' veroorzaken. programma's, die ertoe leiden dat de ziekteverwekker zichzelf vernietigt. Deze cellulaire reactie vindt plaats na twee dagen behandeling, wat erop wijst dat cellen na enige tijd van blootstelling aan azolen een 'point of no return' bereiken. Helaas geeft dit de ziekteverwekker de tijd om resistentie te ontwikkelen tegen azolen, wat verklaart waarom de resistentie tegen azolen toeneemt bij schimmelpathogenen, wat betekent dat het waarschijnlijker is dat ze de ziekte niet doden bij gewassen en bij mensen.
"Ons werk werpt licht op de activiteit van onze meest gebruikte chemische bestrijdingsmiddelen in gewas- en menselijke ziekteverwekkers over de hele wereld. We hopen dat onze resultaten nuttig zullen blijken te zijn om controlestrategieën te optimaliseren die levens kunnen redden en de voedselzekerheid voor de toekomst veilig kunnen stellen. "