eiwitten, de alomtegenwoordige werkpaarden van de biochemie, zijn enorme moleculen waarvan de functie afhangt van hoe ze zich vouwen tot ingewikkelde structuren. Om te begrijpen hoe deze moleculen werken, onderzoekers gebruiken computermodellering om te berekenen hoe eiwitten vouwen.

Nutsvoorzieningen, een nieuw algoritme kan die vitale simulaties versnellen, waardoor ze fenomenen kunnen modelleren die voorheen onbereikbaar waren. De resultaten kunnen wetenschappers uiteindelijk helpen om ziekten zoals Alzheimer beter te begrijpen en te behandelen. zei Emanuel Peter, een chemicus aan de Universiteit van Regensburg. Zijn werk aan de nieuwe techniek wordt deze week beschreven in The Journal of Chemical Physics .

Conventionele simulaties, met behulp van moleculaire dynamica en Monte Carlo-methoden, zijn over het algemeen succesvol geweest in het modelleren van biologische moleculen zoals eiwitten. Om te bepalen hoe eiwitten vouwen, de simulatie zoekt naar configuraties die overeenkomen met lagere en lagere energietoestanden. Eventueel, het vindt de laagste energietoestand, wat een stabiele vouw geeft. Maar terwijl de simulatie zoekt, het kan een configuratie tegenkomen met een iets hogere energie, die een barrière vormt die het algoritme belemmert.

Als gevolg van deze vertragingen, conventionele methoden kunnen alleen moleculair gedrag simuleren dat optreedt over korte tijdschalen van een paar honderd microseconden. Veel verschijnselen, zoals bepaalde eiwitplooien of een geneesmiddel dat bindt aan een mogelijk doelwit, gebeuren in de loop van een paar seconden, minuten of zelfs dagen. Het simuleren van zulke lange tijdschalen zou te veel rekentijd vergen met alleen conventionele benaderingen.

Om de simulaties te versnellen, onderzoekers kunnen energie in het systeem injecteren, die het model over alle energiebarrières duwt. Maar een van de grootste uitdagingen voor deze methoden is het definiëren van de coördinaten die het systeem beschrijven - wat, bijvoorbeeld, kan de lengte zijn tussen atomen in het molecuul, en de hoeken tussen bindingen. traditioneel, onderzoekers bepalen de coördinaten voordat ze met de simulatie beginnen. Elke tijdstap langs elke coördinaat is afhankelijk van de vorige stap. Maar deze afhankelijkheid kan de simulatie vertekenen.

Het nieuwe algoritme van Peter vermijdt deze vooringenomenheid. Hij vond een gegeneraliseerd coördinatensysteem waarin elke tijdstap niet afhankelijk is van de vorige stap. "Er zijn maar een paar parameters nodig, en er is geen menselijke intuïtie vereist, die het simulatieresultaat mogelijk kunnen vertekenen, " hij zei.

Om het nieuwe algoritme te testen, Peter gebruikte het om water te modelleren, een peptide genaamd dialanine, het vouwen van een ander peptide genaamd TrpCage, en het klonteren van amyloïde-beta 25-35, dat zijn eiwitfragmenten die geassocieerd zijn met de ziekte van Alzheimer. In ieder geval, zijn techniek meldt de simulaties te hebben versneld. En de simulaties van amyloïde-bèta zouden kunnen helpen verklaren waarom de ziekte van Alzheimer moeilijk te behandelen is.

Bij de ziekte van Alzheimer, amyloïde-bèta-eiwitfragmenten aggregeren samen, vormt harde plaque die zich tussen neuronen ophoopt en deze verstoort. Amyloïde-beta is ook een toxine, wat leidt tot neuronale celdood en degeneratie van neuronale functie. De nieuwe simulaties suggereren dat amyloïde-bèta een reeks structuren kan aannemen. Deze structurele flexibiliteit zou de reden kunnen zijn waarom sommige medicijnen die de aggregatie proberen te remmen, niet succesvol zijn geweest. zei Petrus. Wanneer die medicijnen binden aan amyloïde-bèta, de amyloïde-bèta verandert gewoon van vorm, waardoor het blijft samenklonteren. Het medicijn wordt opgenomen in het aggregaat en de plaque.

Deze vorm van structurele flexibiliteit, conformatie-entropie genoemd, is ook een belangrijk kenmerk van andere peptiden die toxische plaques vormen bij ziekten zoals de ziekte van Huntington, Type 2 diabetes, en de ziekte van Parkinson. Het nieuwe algoritme kan daarom ook nuttig zijn om deze andere ziekten te begrijpen.