Wetenschappers van de Universiteit van Oregon theoretiseerden dat ze een eiwit één mutatie per keer konden manipuleren en de evolutie ervan konden voorspellen. Ze probeerden het te bewijzen. En mislukt.

Ze denken wel, echter, dat ze een fundamentele waarheid hebben gevonden die ten grondslag ligt aan onvoorspelbaarheid in een biologisch systeem. Fundamentele fysieke beperkingen maken onzekerheid de norm, rapporteerden ze in een paper die op 23 oktober online werd gepubliceerd in de Proceedings van de National Academy of Sciences .

"Hoewel we een verrassend negatief resultaat behaalden, we konden zeggen waarom, " zei Michael J. Harms, een professor in de UO-afdeling Chemie en Biochemie en wetenschapper in het Instituut voor Moleculaire Biologie. "Dat is positief. Onze eenvoudige studie bevestigt wat veel mensen in het veld herhaaldelijk hebben waargenomen:onvoorspelbaarheid. Het lijkt universeel te zijn."

Het onderzoek was een digitale aangelegenheid, gedaan met computersimulaties ontworpen door UO-promovendus Zachary R. Sailer. Hij en Harms creëerden een eenvoudig roostereiwit, met behulp van een aanpak die eerder is ontwikkeld in het Harms-lab, met een willekeurige volgorde van 12 aminozuren. Vervolgens voerden ze evolutionaire simulaties uit om de stabiliteit te optimaliseren, een fysieke eigenschap van het eiwit.

Het doel was om de effecten van alle 228 mutaties waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met het starteiwit te gebruiken om deze gesimuleerde trajecten te voorspellen:welke mutatie zou optreden, wanneer, overuren. Het vermogen om vooruit te projecteren vervaagde snel na de eerste twee mutaties. Daarna, de verwachte trajecten gingen op een dwaalspoor te midden van een groeiend aantal herrouteringskansen.

"De kwaliteit van uw informatie neemt in de loop van de tijd af, "Zei Sailer. "Terwijl mutaties zich ophopen, de effecten van de mutaties die je hebt gemeten beginnen te veranderen, zodat je niet kunt voorspellen waar je naartoe gaat."

In hun krant Sailer en Harms suggereren dat natuurkunde, in het bijzonder thermodynamica, speelt. Elke mutatie verandert het eiwit in een kleine, maar niet-lineaire manier. Dit betekent dat het effect van elke mutatie afhankelijk is van alle mutaties die eerder zijn opgetreden.

"Ik denk dat wat we hebben laten zien, fundamenteel, is dat zelfs als je veel weet over een systeem, over een eiwit, je kunt niet voorspellen hoe het evolueert vanwege de fysica van het systeem, "Zei Harms. "Er zijn fysieke regels die de evolutie en de voorspelbaarheid ervan beperken."

Hoe eiwitten evolueren is een fundamentele vraag in de evolutionaire biologie, zowel vanuit een filosofisch perspectief, om meer te weten te komen over de machinerie van biologische systemen, en voor aanwijzingen die kunnen leiden tot verbeterde of betere medicijnen.

"Praktisch, ’ zei Harms, "Ons onderzoek kan ons helpen te leren hoe we de evolutie van antibioticaresistentie bij bacteriën kunnen voorkomen." Bijna alle door bacteriën overgedragen infecties ontwikkelen resistentie tegen antibiotica, het creëren van een toonaangevend probleem voor de volksgezondheid over de hele wereld.

"In plaats van de effecten van alle individuele mutaties te bestuderen, "Sailer voegde toe, "Misschien moeten we willekeurige combinaties van veel mutaties bestuderen. Zo'n benadering kan ons helpen de evolutie van resistentie te voorspellen."

In het Harms-lab wordt gewerkt om deze mogelijkheid te testen op echte eiwitten. "We bouwen rekentools waarmee we datasets van antibioticaresistentie kunnen analyseren, en we krijgen hints dat een combinatorische aanpak werkt, "Zei Harms. "Het is ingewikkelder dan het bestuderen van individuele mutaties, maar ons werk toont aan dat de individuele benadering waarschijnlijk niet werkt."