Een onderzoeksproject dat 20 jaar geleden begon met een interesse in hoe lithium stemmingsstoornissen behandelt, heeft inzicht opgeleverd in de progressie van bloedkankers zoals leukemie. Het onderzoek, die zich concentreert op een eiwit genaamd GSK-3, zal worden gepubliceerd in het 3 november nummer van de Tijdschrift voor biologische chemie .

Lithium wordt beschouwd als een zeer effectieve behandeling voor bipolaire stoornis en andere stemmingsstoornissen, maar het werkt nog steeds bij slechts een fractie van de patiënten en heeft een aantal bijwerkingen. Verder, het werkingsmechanisme is slecht begrepen, pogingen om het te verbeteren belemmeren.

1996, Peter Klein van de Universiteit van Pennsylvania ontdekte dat een van de biologische activiteiten van lithium GSK-3 remde, een enzym dat andere eiwitten modificeert door fosfaatmoleculen te hechten, een proces dat fosforylering wordt genoemd. Het effect van lithium op GSK-3 beïnvloedde de ontwikkeling van dierlijke cellen, maar het is nog onbekend welk verband, indien van toepassing, dit moet een psychiatrische aandoening zijn.

Vanaf dat moment, Klein - nu hoogleraar geneeskunde aan de Universiteit van Pennsylvania - heeft veel verschillende aspecten van GSK-3-activiteit onderzocht. "In deze krant, we probeerden erachter te komen welke eiwitten in de cel worden beïnvloed door GSK-3-remming, " zei Klein. "We vergeleken cellen met GSK-3 met cellen zonder GSK-3 om te vragen hoe andere eiwitten veranderden."

"Stemmingsstoornissen zijn zo veelzijdig in termen van de betrokken paden en pathologieën; het is echt moeilijk om een ​​specifiek pad vast te stellen, " zei Mansi Shinde, een voormalige afgestudeerde student in de onderzoeksgroep van Klein die de nieuwe studie leidde. "We zeiden:laten we eens kijken naar wat GSK-3 doet, en dat zou ons misschien leiden naar wat lithium doet."

Het onderzoeksteam gebruikte massaspectrometrie om fosforylering van eiwitten van embryonale muizenstamcellen met volledig functionerende GSK-3 te vergelijken met cellen waarin het gen dat codeert voor GSK-3 was verwijderd. De resulterende enorme dataset wordt een fosfoproteoom genoemd - een uitgebreide catalogus van eiwitten die worden gefosforyleerd door GSK-3. Het analyseren van de gegevens leverde enkele verrassende bevindingen op.

Conventionele wijsheid had gesuggereerd dat GSK-3 eiwitten fosforyleert die een specifieke aminozuursequentie bevatten, maar het nieuwe fosfoproteoom toonde aan dat de meeste eiwitten waarvan de fosforylering afhing van GSK-3 deze sequentie niet bevatten. Opmerkelijk, de gefosforyleerde eiwitten omvatten een groep genaamd splicing factoren, die verschillende delen van boodschapper-RNA aan elkaar splitsen, het veranderen van de eiwitten waarvoor ze coderen. De afwezigheid van GSK-3 veranderde de splitsingspatronen van meer dan 200 boodschapper-RNA's.

De bevinding dat GSK-3 de RNA-splitsing zou kunnen beïnvloeden, wees op een onverwacht verband:leukemie. Van verschillende recent ontdekte factoren die door GSK-3 worden gefosforyleerd, is ook bekend dat ze gemuteerd zijn bij acute myeloïde leukemie, een aandoening waarbij afwijkende splicing ongecontroleerde proliferatie van witte bloedcellen veroorzaakt. Deze observatie zou ook kunnen verklaren waarom een ​​van de bijwerkingen van het nemen van lithium een ​​verhoogd aantal witte bloedcellen is.

"Het effect op de splitsingsfactoren en andere mutaties die verband houden met leukemie was voor mij volkomen verrassend, " zei Klein. De groep doet daarom nu onderzoek naar de invloed van GSK-3 op de groei van gezonde en leukemische bloedcellen.

Shinde en Klein weten nog niet zeker of het effect van GSK-3 op RNA-splitsing de rol ervan bij stemmingsstoornissen verklaart. Het effect van GSK-3 op boodschapper-RNA in neuronale cellen, met of zonder lithium, zou moeten worden onderzocht om dit te bepalen. De studie onderstreept hoe onderzoek naar de fundamentele biologische functie van een medicijndoelwit in onverwachte richtingen kan leiden. "[Het GSK-3 fosfoproteoom] is een echt grote dataset, "Zei Shinde. "Het is een hulpmiddel voor het veld." "De relevantie voor leukemie zou direct kunnen zijn en iets dat onmiddellijke studie waard is, Klein zei. "De rol bij psychiatrische stoornissen is een groot belang van het werk, maar de impact zou onderweg zijn, niet onmiddellijk."