EPFL-wetenschappers hebben een nieuw computermodel gemaakt dat kan helpen bij het beter ontwerpen van allosterische geneesmiddelen, die eiwitten "op afstand" aansturen.

Enzymen zijn grote eiwitten die bij vrijwel elk biologisch proces betrokken zijn, het faciliteren van een veelheid aan biochemische reacties in onze cellen. Daarom, een van de grootste inspanningen op het gebied van het ontwerpen van geneesmiddelen is tegenwoordig gericht op het beheersen van enzymen zonder hun zogenaamde actieve plaatsen te verstoren - het deel van het enzym waar de biochemische reactie plaatsvindt. Deze "op afstand" benadering wordt "allosterische regulatie" genoemd, en het voorspellen van allosterische routes voor enzymen en andere eiwitten heeft veel belangstelling gekregen. Wetenschappers van EPFL, met collega's in de VS en Brazilië, hebben nu een nieuw wiskundig hulpmiddel ontwikkeld dat efficiëntere allosterische voorspellingen mogelijk maakt. Het werk is gepubliceerd in PNAS .

allosterische medicijnen

Allosterische regulatie is een fundamenteel moleculair mechanisme dat talrijke celprocessen moduleert, door ze te verfijnen en efficiënter te maken. De meeste eiwitten bevatten delen in hun structuur weg van hun actieve plaats die kunnen worden gericht om hun gedrag "van een afstand" te beïnvloeden. Wanneer een allosterische modulatormolecuul - natuurlijk of synthetisch - aan zo'n plaats bindt, het verandert de 3D-structuur van het eiwit, waardoor de functie ervan wordt aangetast.

De belangrijkste reden waarom allosterische sites zo interessant zijn voor het ontwerpen van geneesmiddelen, is dat ze kunnen worden gebruikt om de activiteit van een eiwit te remmen of te verbeteren. bijv. de bindingssterkte van een enzym of een receptor. Bijvoorbeeld, diazepam (Valium) werkt op een allosterische plaats van de GABAA-receptor in de hersenen, en verhoogt het bindingsvermogen. Zijn tegengif, flumazenil (Lanexat), werkt op dezelfde site, maar remt in plaats daarvan de receptor.

In het algemeen, een allosterisch geneesmiddel zou ook in een relatief lagere dosis worden gebruikt dan een geneesmiddel dat direct op de actieve plaats van het eiwit inwerkt, waardoor effectievere behandelingen met minder bijwerkingen worden verkregen.

Een allosterisch model ontwikkelen

Ondanks het belang van allosterische processen, we begrijpen nog steeds niet helemaal hoe een molecuul dat zich bindt aan een ver verwijderd en schijnbaar onbelangrijk deel van een groot eiwit, zijn functie zo dramatisch kan veranderen. De sleutel ligt in de algehele architectuur van het eiwit, die bepaalt welke soorten 3D-veranderingen een allosterisch effect zal hebben.

Het lab van Matthieu Wyart bij EPFL probeerde verschillende vragen te beantwoorden met betrekking tot ons huidige begrip van allosterische architecturen. Wetenschappers classificeren deze in twee soorten:scharnieren, die schaarachtige 3D-veranderingen veroorzaken, en scheren, waarbij twee vlakken naast elkaar bewegen. Ondanks dat het mechanisch duidelijk is, de twee modellen vangen niet alle gevallen van allosterische effecten op, waarbij bepaalde eiwitten niet kunnen worden geclassificeerd als scharnier- of afschuifarchitecturen.

De onderzoekers onderzochten alternatieve allosterische architecturen. specifiek, ze keken naar de structuur van eiwitten als willekeurig verpakte bollen die kunnen evolueren om een ​​bepaalde functie te vervullen. Wanneer een bol een bepaalde kant op beweegt, dit model kan wetenschappers helpen de structurele impact op het hele eiwit te volgen.

Met behulp van deze aanpak, de wetenschappers hebben verschillende vragen beantwoord die conventionele modellen niet bevredigend beantwoorden. Welke soorten 3D-"architectuur" zijn vatbaar voor allosterische effecten? Hoeveel functionele eiwitten met een vergelijkbare architectuur zijn het? Hoe kunnen deze worden gemodelleerd en geëvolueerd in een computer om voorspellingen te doen voor het ontwerp van geneesmiddelen?

Met behulp van theorie en computerkracht, het team ontwikkelde een nieuw model dat het aantal oplossingen kan voorspellen, hun 3D-architecturen en hoe de twee zich tot elkaar verhouden. Elke oplossing kan zelfs in een 3D-printer worden afgedrukt om een ​​fysiek model te maken.

Het model stelt een nieuwe hypothese voor allosterische architecturen voor, het concept introduceren dat bepaalde regio's in het eiwit als hefbomen kunnen fungeren. Deze hefbomen versterken de respons die wordt opgewekt door een ligand te binden en maken actie op afstand mogelijk. Deze architectuur is een alternatief voor de in het verleden erkende scharnier- en schaarontwerpen. De computationele benadering kan ook worden gebruikt om de relatie tussen co-evolutie, mechanica, en functie, terwijl het in de toekomst openstaat voor vele extensies.