De fascinerende familie van trefoil-factorpeptiden biedt zowel onderzoek als de industrie hoop om de behandeling van chronische aandoeningen zoals de ziekte van Crohn te verbeteren. Voor de eerste keer, een team onder leiding van ERC-award Markus Muttenthaler van de faculteit Scheikunde van de Universiteit van Wenen is erin geslaagd de synthese en vouwing van het peptide TFF1, een belangrijke speler in mucosale bescherming en reparatie. De chemische synthese van deze gastro-intestinale peptiden is een belangrijke stap naar een beter begrip van hun werkingsmechanisme en therapeutisch potentieel. De studie is gepubliceerd in Chemische communicatie .

De drie bekende menselijke klaverfactorfamilie peptiden TFF1, TFF2, en TFF3 worden voornamelijk geproduceerd door de gastro-intestinale mucosa. Vernoemd naar hun klaverbladachtige gevouwen structuur, de moleculen bieden klinisch intrigerende eigenschappen. Studies hebben aangetoond dat deze peptiden lokaal worden geproduceerd om ontstekingen en verwondingen van het maagdarmkanaal te bestrijden door wondgenezing te versnellen. Daarom, ze hebben een aanzienlijk therapeutisch potentieel voor gastro-intestinale en andere mucosale aandoeningen zoals de droge ogen en astma, zoals de onderzoekers stellen in een aanvullend overzichtsartikel gepubliceerd in ACS Farmacologie &Translationele Wetenschappen .

Lokale effecten

"Daten, er zijn twee orale peptidetherapieën tegen ziekten zoals het prikkelbare darm syndroom op de markt, ", zegt de medicinaal chemicus Muttenthaler. "Door de relatief grote omvang van de moleculen, ze worden niet via de maagwand in de bloedbaan opgenomen, en kan daarom alleen lokaal in het maagdarmkanaal werken zonder grote bijwerkingen."

De trefoil-factorfamilie is "een essentieel startpunt voor nieuwe therapeutische strategieën voor de behandeling van chronische ziekten die ongeneeslijk blijven, " legt Muttenthaler uit, die onderzoeksgroepen leidt bij de afdeling Biologische Chemie aan de Universiteit van Wenen en aan de Universiteit van Queensland in Brisbane. De onderzoeken worden uitgevoerd in het kader van Muttenthaler's ERC Starting Grant-project, die tot doel heeft de mechanismen van wondgenezing in het maagdarmkanaal te onthullen. "Op basis van de chemische synthese van de TFF-peptiden, we kunnen nu antwoorden vinden op fundamentele vragen die we eerder niet konden aanpakken."

TFF1 werkt als homodimeer

In hun studie hebben de onderzoekers presenteren de chemische synthese van TFF1 en zijn homodimeer, een molecuul dat twee TFF1-subeenheden omvat. Alleen in zijn homodimere vorm was TFF1 in staat om te interageren met mucinen, belangrijkste structurele bestanddelen van het maagdarmkanaal, die de sluiting van de mucosale barrière en het genezingsproces versnelt.

Met een lengte van 60 aminozuren, conventionele benaderingen waren niet toepasbaar voor de synthese van TFF1. De wetenschappers ontwikkelden een nieuwe methode om het peptide in twee fragmenten te synthetiseren en vervolgens samen te stellen. De tweede uitdaging die de wetenschappers moesten overwinnen, was om TFF1 correct te vouwen door uit een veelvoud aan mogelijkheden te kiezen. Correcte vouwing werd vervolgens bevestigd door structurele analyse en het TFF1-homodimeer bleek een interactie aan te gaan met het maagslijmvlies. Muttenthaler en zijn team werken nu aan de chemische synthese van de andere twee leden van de klaverfactorfamilie, TFF3 en de meer uitdagende TFF2, die langer en complexer is met zijn 106 aminozuren en 7 disulfidebindingen.

Nieuwe mogelijkheden voor moleculair ontwerp

De chemische synthese van TFF1 is een mijlpaal voor het veld omdat het meer opties biedt om deze peptideklasse te wijzigen. Daten, recombinante expressie was de enige manier om deze moleculen te produceren. "Daarom, hun ontwerp was beperkt tot de 20 natuurlijke aminozuren. Chemische synthese stelt ons nu in staat om geavanceerde TFF1-probes te ontwerpen om hun werkingsmechanismen te bestuderen of om TFF1 te optimaliseren voor zijn therapeutische toepassingen, " legt Muttenthaler uit.

Moleculaire sondes zijn essentieel voor een beter begrip van TFF1 en zijn werkingsmechanisme. Bepaalde bijlagen zoals fluorescerende moleculen of andere reportertags kunnen helpen om TFF1-interacties met zijn doeleiwitten of -receptoren te bestuderen. Andere modificaties zouden kunnen worden gebruikt om de stabiliteit van de peptiden en hun geneesmiddelachtige eigenschappen verder te verbeteren voor een efficiëntere therapeutische toepassing.