Als je de mensen die aan de ontwikkeling van nieuwe farmaceutische medicijnen werkten jarenlang zou vragen wat ze wilden, zou bovenaan hun lijst een manier staan ​​om eenvoudig een koolstofatoom te vervangen door een stikstofatoom in een molecuul.

Maar twee onderzoeken van scheikundigen aan de Universiteit van Chicago, gepubliceerd in Science en Natuur bieden twee nieuwe methoden om aan deze wens tegemoet te komen. De bevindingen kunnen het gemakkelijker maken om nieuwe medicijnen te ontwikkelen.

"Dit is het grote probleem waarvoor ik mijn laboratorium ben begonnen om het op te lossen", zegt Mark Levin, universitair hoofddocent scheikunde en senior auteur van beide artikelen. "We hebben het nog niet helemaal opgelost, maar we hebben wel twee grote stappen uit het probleem genomen en deze bevindingen leggen een duidelijke basis voor de toekomst."

Lichaamswissel

In de scheikunde kan één enkel atoom een ​​groot verschil maken in een molecuul. Verwissel één koolstofatoom voor een stikstofatoom en de manier waarop het medicijnmolecuul interageert met zijn doelwit kan dramatisch veranderen. Het kan er bijvoorbeeld voor zorgen dat het medicijn gemakkelijker de hersenen bereikt, of dat het minder snel de verkeerde eiwitten vasthoudt. Dus als wetenschappers nieuwe farmaceutische medicijnen maken, willen ze vaak proberen één bepaald atoom uit te wisselen.

Het probleem is dat dit veel gemakkelijker gezegd is dan gedaan. Om een ​​molecuul te bouwen, moet je stap voor stap te werk gaan. Als je aan het einde komt, maar dan begint met testen en denkt dat het medicijn beter zou kunnen werken als je slechts één atoom verandert, moet je teruggaan naar het begin en het hele proces opnieuw uitvinden.

"Er is een kosten-batenanalyse die een rol speelt. Is het de moeite waard om opnieuw te beginnen? Of ga je gewoon met wat je hebt?" legt Tyler Pearson uit, een postdoctoraal onderzoeker die de eerste auteur is van een van de onderzoeken.

Levin's lab probeert nieuwe manieren te vinden om kleine veranderingen aan te brengen in het skelet van een molecuul, zonder terug te gaan naar de startlijn.

In dit geval wilden ze een manier vinden om een ​​koolstofatoom te ruilen voor een stikstofatoom – een specifieke ruil die extreem vaak voorkomt in de farmaceutische chemie.

Maar de bestaande methoden om dit te doen hebben beperkt succes. "Je zou per ongeluk de verkeerde koolstof in het molecuul kunnen verwijderen, en dit zorgt ervoor dat de rest van het molecuul verschuift", zegt Jisoo Woo, een afgestudeerde student en de eerste auteur van het andere onderzoek. "Dit kan een enorme impact hebben op hoe goed het uiteindelijke molecuul werkt."

Hetzelfde principe dat het veranderen van één atoom potentieel zeer nuttig maakt, heeft ook zijn keerzijde:als de reactie ook maar één onbedoeld neveneffect heeft, namelijk het verplaatsen van een ander atoom, kan het molecuul onbruikbaar worden voor het beoogde doel.

Het lab bedacht twee verschillende, complementaire manieren om het probleem aan te pakken.

Verwijder de rechter

Eén benadering, uiteengezet in een artikel in Nature onder leiding van afgestudeerde student Jisoo Woo, werkt aan moleculen die al een stikstofatoom in de buurt van de structuur hebben. De nieuwe methode splitst de ring van atomen open met behulp van ozon, en gebruikt vervolgens het eerste stikstofmolecuul om het tweede naar binnen te 'geleiden'.

De andere benadering, beschreven in een artikel in Science onder leiding van Pearson, werkt aan moleculen die nog geen stikstofatoom hebben. Het kan eenvoudigweg één koolstofatoom (het juiste) verwijderen en vervangen door een stikstofatoom.

Geen van beide methoden is nog perfect, aldus de wetenschappers. Maar ze bieden een weg vooruit die voorheen niet bestond.

Levin zei dat de technieken nuttig zijn omdat ze beter aansluiten bij hoe mensen denken bij het ontwikkelen van nieuwe medicijnen. "Het lijkt een beetje op typen op een computer in plaats van op een typemachine", zei hij. "Het is veel gemakkelijker op een computer, omdat je dan kunt schrijven zoals je denkt, wat niet altijd lineair is."

De wetenschappers wezen erop dat beide oplossingen een beetje serendipiteit en vindingrijkheid met zich meebrachten.

"Voor mij is dit een geweldig voorbeeld van de creativiteit die je nodig hebt om doorbraken in de chemie te bewerkstelligen", aldus Levin. "In beide gevallen hadden we gebeurtenissen die ons een glimp van iets ongewoons gaven, en die ons een houvast gaven van waaruit we konden werken."

Meer informatie: Jisoo Woo et al, Transmutatie van één atoom van koolstof naar stikstof van azaarenen, Natuur (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06613-4

Tyler J. Pearson et al, Aromatische stikstofscannen door ipso-selectieve nitreen-internalisatie, Wetenschap (2023). DOI:10.1126/science.adj5331

Journaalinformatie: Natuur , Wetenschap

Aangeboden door Universiteit van Chicago