Sinds het begin van de COVID-pandemie, wetenschappers hebben agressief de geheimen nagestreefd van de mechanismen die ervoor zorgen dat het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) gezonde menselijke cellen kan binnendringen en infecteren.

Vroeg in de pandemie, Rommie Amaro van de Universiteit van Californië, San Diego, een computationele biofysische chemicus, hielpen bij het ontwikkelen van een gedetailleerde visualisatie van het SARS-CoV-2-spike-eiwit dat efficiënt op onze celreceptoren klikt.

Nutsvoorzieningen, Amaro en haar onderzoekscollega's van UC San Diego, Universiteit van Pittsburgh, Universiteit van Texas in Austin, Columbia University en University of Wisconsin-Milwaukee hebben ontdekt hoe glycanen - moleculen die een suikerachtig residu vormen rond de randen van het spike-eiwit - fungeren als infectiepoorten.

Gepubliceerd op 19 augustus in het tijdschrift Natuurchemie , een onderzoek onder leiding van Amaro, co-senior auteur Lillian Chong aan de Universiteit van Pittsburgh, eerste auteur en UC San Diego afgestudeerde student Terra Sztain en co-eerste auteur en UC San Diego postdoctoraal onderzoeker Surl-Hee Ahn, beschrijft de ontdekking van glycan-"poorten" die opengaan om SARS-CoV-2 binnen te laten.

"We hebben in wezen ontdekt hoe de piek daadwerkelijk opent en infecteert, " zei Amaro, een professor in de chemie en biochemie en een senior auteur van de nieuwe studie. "We hebben een belangrijk geheim ontgrendeld van de piek in hoe het cellen infecteert. Zonder deze poort is het virus in feite niet in staat tot infectie."

Amaro is van mening dat de ontdekking van de poort door het onderzoeksteam mogelijke wegen opent voor nieuwe therapieën om SARS-CoV-2-infectie tegen te gaan. Als glycaanpoorten farmacologisch in de gesloten positie zouden kunnen worden vergrendeld, dan wordt effectief voorkomen dat het virus opengaat voor binnenkomst en infectie.

De coating van glycanen op de spike helpt het menselijke immuunsysteem te misleiden, omdat het overkomt als niets meer dan een suikerachtig residu. Eerdere technologieën die deze structuren in beeld brachten, beeldden glycanen af ​​in statische open of gesloten posities, die aanvankelijk niet veel belangstelling van wetenschappers trok. Supercomputersimulaties stelden de onderzoekers vervolgens in staat dynamische films te ontwikkelen die glycaanpoorten onthulden die van de ene positie naar de andere activeerden, biedt een ongekend stuk van het infectieverhaal.

"We hebben de opening en sluiting echt kunnen zien, " zei Amaro. "Dat is een van de echt coole dingen die deze simulaties je geven - de mogelijkheid om echt gedetailleerde films te zien. Als je ernaar kijkt, realiseer je je dat je iets ziet dat we anders zouden hebben genegeerd. Je kijkt alleen naar de gesloten structuur, en dan kijk je naar de open structuur, en het ziet er niet uit als iets bijzonders. Alleen omdat we de film van het hele proces hebben vastgelegd, zie je het echt zijn ding doen."

"Standaardtechnieken zouden jaren nodig hebben gehad om dit openingsproces te simuleren, maar met de geavanceerde simulatietools van mijn lab's 'gewogen ensemble', we konden het proces in slechts 45 dagen vastleggen, " zei Chung.

De rekenintensieve simulaties werden eerst uitgevoerd op Comet in het San Diego Supercomputer Center aan de UC San Diego en later op Longhorn in het Texas Advanced Computing Center aan de UT Austin. Dergelijke rekenkracht bood de onderzoekers atomaire weergaven van het spike-eiwitreceptorbindingsdomein, of RBD, vanuit meer dan 300 perspectieven. De onderzoeken onthulden glycan "N343" als de spil die de RBD van de "omlaag" naar "omhoog" positie duwt om toegang te krijgen tot de ACE2-receptor van de gastheercel. De onderzoekers beschrijven N343-glycaanactivering als vergelijkbaar met een "moleculair koevoet" -mechanisme.

Jason McLellan, een universitair hoofddocent moleculaire biowetenschappen aan de UT Austin en zijn team creëerden varianten van het spike-eiwit en testten hoe een gebrek aan de glycaanpoort het vermogen van de RBD om te openen beïnvloedde.

"We hebben laten zien dat zonder deze poort, de RBD van het spike-eiwit kan niet de conformatie aannemen die het nodig heeft om cellen te infecteren, ' zei McLellan.