Depressie, zwaarlijvigheid of chronische pijn:al deze aandoeningen kunnen worden veroorzaakt of bevorderd door stress. In twee publicaties laten onderzoekers van de TU Darmstadt nieuwe manieren zien om stressgerelateerde ziekten te behandelen.

In het tijdschrift Nature Structural &Molecular Biology Felix Hausch en collega's van de afdeling Scheikunde en het Centrum voor Synthetische Biologie van de TU Darmstadt hebben de architectuur en het functionele mechanisme van FKBP51 en FKBP52 opgehelderd in complex met de glucocorticoïdereceptor en de chaperonne Hsp90, het eiwit dat nodig is voor de activering van de glucocorticoïdreceptor.

De twee eiwitten controleren de steroïdhormoonreceptoren (bijvoorbeeld de glucocorticoïdreceptor), die onder meer de stress- en hormoonsignalen van het lichaam verwerken. Het is bekend dat ze een sleutelrol spelen bij respectievelijk stressgerelateerde stoornissen en een correcte embryonale ontwikkeling. Hoe FKBP51 en FKBP52 inwerken op steroïdehormoonreceptoren is onbekend.

"Door systematische opname van fotoreactieve aminozuren in menselijke cellen waren we voor het eerst in staat om de intieme contacten van FKBP51 en FKBP52 met de glucocorticoïdreceptor in levende menselijke cellen in kaart te brengen", legt Asat Baischew uit, die zijn doctoraat voltooide bij de Hausch-groep en is de eerste auteur van de publicatie.

"Hierdoor konden we een momentopname van de glucocorticoïdereceptor reconstrueren voorafgaand aan activering in de voorheen ongrijpbare stap, waar deze wordt gereguleerd door de FKBP's", voegt Sarah Engel, Ph.D. student en belangrijke tweede auteur van de publicatie.

Deze onderzoeken laten zien hoe FKBP51 en FKBP52 op verschillende wijze interageren met de glucocorticoïdreceptor, verklaren de gedifferentieerde farmacologie van FKBP51-liganden en bieden een structurele basis voor de ontwikkeling van FKBP-bindende stoffen (liganden) liganden met hogere werkzaamheid. De bevindingen openen nieuwe wegen voor de ontdekking van verbeterde medicijnen tegen depressie, door obesitas veroorzaakte diabetes of chronische pijn.

Een tweede recente publicatie van AG Hausch in het tijdschrift Angewandte Chemie gaat over de vraag hoe deze behandelmogelijkheden concreet kunnen worden nagestreefd. De onderzoekers richtten zich specifiek op het eiwit FKBP51. Recente biochemische bevindingen hebben echter aangetoond dat de momenteel beschikbare stoffen binden aan FKBP51, maar het regulerende effect ervan op stresshormoonreceptoren niet blokkeren.

Onderzoekers van AG Hausch hebben nu zogenaamde PROTAC's (Proteolysis Targeting Chimeras) ontwikkeld voor FKBP51. Dit maakt het voor het eerst mogelijk om het volledige FKBP51-eiwit in levende menselijke cellen farmacologisch af te breken in plaats van slechts delen ervan te remmen, zoals voorheen het geval was.

"FKBP51 bleek extreem resistent te zijn tegen geïnduceerde eiwitafbraak", legt Thomas Geiger, Ph.D. student en eerste auteur van de publicatie. "In tegenstelling tot het verwante kleinere eiwit FKBP12 moesten er meer dan 220 PROTAC-varianten worden gesynthetiseerd en getest voordat het molecuul SelDeg51 werd gevonden dat voldoende activiteit en selectiviteit in cellen heeft."

De studie opent een fundamenteel nieuwe benadering om de moleculaire functies van FKBP51 te targeten. De volgende stappen zijn om deze bevindingen verder te ontwikkelen tot verbeterde medicijnen voor stressgerelateerde ziekten.

Meer informatie: Baischew et al., Grootschalige, in-cel fotocrosslinking met resolutie van één residu onthult de moleculaire basis voor glucocorticoïdreceptorregulatie door immunofilinen, Nature Structural &Molecular Biology (2023). DOI:10.1038/s41594-023-01098-1

Thomas M Geiger et al., Ontdekking van een krachtige PROTAC maakt targeting van de steigerfuncties van FKBP51 mogelijk, Angewandte Chemie (2023). DOI:10.1002/ange.202309706 Asat

Journaalinformatie: Natuur Structurele en Moleculaire Biologie , Angewandte Chemie

Aangeboden door Technische Universitat Darmstadt