Misbruik van methamfetamine (meth) is een groot gezondheidsprobleem. Begrijpen hoe meth interageert met zijn doeleiwitten is cruciaal voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen om drugsverslaving aan te pakken. Eerder onderzoek naar het werkingsmechanisme van meth heeft zich vooral gericht op het dopaminesysteem, maar recente studies suggereren dat het zich ook rechtstreeks kan binden aan de trace amine receptor 1 (TAAR1), die een sleutelrol speelt bij misbruik van psychostimulantia.

TAAR1 is een receptor in de hersenen die verschillende biogene aminen herkent, waaronder de natuurlijke verbinding β-fenethylamine (β-PEA). TAAR1-agonisten zijn effectief gebleken bij de behandeling van een reeks ziekten, waaronder schizofrenie, depressie, bipolaire stoornis en drugsverslaving, vanwege de cruciale rol van TAAR1 bij het moduleren van monoaminerge systemen. Daarom kan het bestuderen van de interacties tussen meth en TAAR1 door middel van structurele biologie helpen bij de behandeling van verslavingen en de ontwikkeling van nieuwe antipsychotica.

In een onderzoek gepubliceerd in Nature , een team van onderzoekers onder leiding van H. Eric Xu van het Shanghai Institute of Materia Medica van de Chinese Academy of Sciences (CAS), in samenwerking met Xu Fei van het iHuman Institute aan de ShanghaiTech University, Wang Sheng van het Center for Excellence in Molecular Cell Science of CAS en hun medewerkers hebben het moleculaire mechanisme van meth-binding aan de sporenaminereceptor TAAR1 blootgelegd.

Meth, of crystal meth, werd ooit voor medische doeleinden gebruikt, maar wordt nu misbruikt. Het is vergelijkbaar met medicijnen als morfine en fentanyl, die hun eigen klinische toepassingen hebben, maar risico's van misbruik en verslaving met zich meebrengen. Het is belangrijk om veilig en gecontroleerd gebruik te garanderen.

Het team van prof. H. Eric Xu heeft wetenschappelijk onderzoek gedaan naar kritieke kwesties die verband houden met drugsverslaving. Zijn team heeft bijvoorbeeld twee Cell gepubliceerd artikelen, die systematisch de mechanismen van interactie tussen opioïdereceptoren en verschillende kleinmoleculaire analgetica en endogene opioïden, met name fentanyl, hebben opgehelderd, waardoor een solide basis is gelegd voor farmacologische interventie bij analgesie, verslaving en stemmingsregulatie door zich te richten op opioïdereceptoren.

In deze nieuwe studie gebruikten de onderzoekers cryo-elektronenmicroscopie (cryo-EM) om structuren met hoge resolutie te bepalen van het menselijke TAAR1-Gs-eiwitcomplex gestimuleerd door meth, β-PEA, de selectieve agonist RO5256390 en de klinische kandidaat SEP- 363856. Structurele analyse onthulde dat meth zich voornamelijk aan TAAR1 bindt via polaire interacties met Asp103 en Tyr294. Een waterstofbrugnetwerk rond de bindingsplaats stabiliseert de interacties tussen meth en TAAR1.

Bovendien vormt de extracellulaire lus 2 (ECL2) van TAAR1 een uniek "deksel" dat interageert met de liganden, met behulp van Phe186 en andere hydrofobe residuen. Vergeleken met β-PEA vormt meth zwakkere polaire interacties met Asp103 en Ser107, wat verklaart waarom β-PEA een hogere bindingsaffiniteit voor TAAR1 heeft.

Bovendien is de structurele farmacologie van klinische kandidaat SEP-363856 (een dubbele 5HT_1A R- en TAAR1-agonist) en de selectieve TAAR1-agonist RO5256390 gebonden aan TAAR1 werden onderzocht. Structurele analyse en mutagenese-experimenten onthulden hoe deze verbindingen interageren met de receptor en waarom ze verschillende selectiviteit en affiniteit vertonen.

Bijvoorbeeld de algemene interacties die de herkenning van SEP-363856 door TAAR1 of 5-HT_1A regelen R kan de structurele basis vormen voor de polyfarmacologie van SEP-363856. RO5256390 heeft daarentegen aanvullende interacties met TAAR1, waardoor selectiviteit wordt geboden via 5-HT_1A vanwege sterische hinder.

Deze studie verschaft de langverwachte structuur van een monoaminerge receptor die zich richt op meth, en legt daarmee een basis voor de ontwikkeling van nieuwe verslavingsbehandelingen en medicijnen voor psychiatrische stoornissen. De structurele elementen die de herkenning van TAAR1 door meth en andere aminen bepalen, die in dit onderzoek worden opgehelderd, zullen toekomstige farmacologische onderzoeken en de ontwikkeling van geneesmiddelen van de volgende generatie ten goede komen.

Meer informatie: Heng Liu et al., Herkenning van methamfetamine en andere aminen door sporenaminereceptor TAAR1, Natuur (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06775-1

Journaalinformatie: Cel , Natuur

Aangeboden door de Chinese Academie van Wetenschappen