De Chirik Group van het Princeton Department of Chemistry pakt een van de grote uitdagingen van metaalgekatalyseerde C-H-functionalisatie aan met een nieuwe methode die een kobaltkatalysator gebruikt om onderscheid te maken tussen bindingen in fluorarenen, en deze te functionaliteiten op basis van hun intrinsieke elektronische eigenschappen .

In een artikel dat deze week werd gepubliceerd in Science , laten onderzoekers zien dat ze in staat zijn de noodzaak van sterische controle te omzeilen en groepen te sturen om door kobalt gekatalyseerde borylering te induceren die metaselectief is.

Het onderzoek van het laboratorium laat een innovatieve aanpak zien, gedreven door diepgaande inzichten in de organometaalchemie die al meer dan tien jaar de kern vormen van de missie. In dit geval heeft het Chirik Lab zich verdiept in de manier waarop overgangsmetalen C-H-bindingen verbreken, waardoor een methode werd blootgelegd die enorme gevolgen zou kunnen hebben voor de synthese van medicijnen, natuurlijke producten en materialen.

En hun methode is snel, qua snelheid vergelijkbaar met die van iridium.

Het onderzoek wordt beschreven in "Kinetic and Thermodynamic Control of C(sp ² ) –H Activation Enable Site-Selective Borylation", door hoofdauteur Jose Roque, een voormalig postdoc in de Chirik Group; postdoc Alex Shimozono; en P.I. Paul Chirik, de Edwards S. Sanford hoogleraar scheikunde en voormalige laboratoriumleden Tyler Pabst, Gabriele Hierlmeier en Paul Peterson.

'Heel snel, heel selectief'

"Chemici zeggen al tientallen jaren:laten we de synthetische chemie op zijn kop zetten en de C-H-binding een reactief onderdeel van het molecuul maken. Dat zou ongelooflijk belangrijk zijn voor de ontdekking van geneesmiddelen voor de farmaceutische industrie of voor het maken van materialen", aldus Chirik.

"Een van de manieren waarop we dit doen heet C-H-borylatie, waarbij je de C-H-binding in iets anders verandert, in een koolstof-boorbinding. Het omzetten van C-H in C-B is een toegangspoort tot geweldige chemie. "

Benzeenringen zijn sterk vertegenwoordigde motieven in de medicinale chemie. Chemici vertrouwen echter op traditionele benaderingen om ze te functionaliteiten. De Chirik Group ontwikkelt nieuwe methoden die toegang bieden tot minder onderzochte routes.

"Stel je voor dat je een benzeenring hebt en er zit één substituent in", voegde Chikik eraan toe. "De site ernaast heet ortho, de site ernaast heet meta, en de site er tegenover heet para. De meta C-H-binding is het moeilijkst om selectief te doen. Dat is wat Jose hier heeft gedaan met een kobalt katalysator, en niemand heeft het eerder gedaan."

"Hij heeft een kobaltkatalysator gemaakt die heel snel en heel selectief is."

Roque, nu assistent-professor aan de afdeling scheikunde van Princeton, zei dat rationeel ontwerp de kern van hun oplossing vormde.

"We begonnen al vroeg tijdens onze stoichiometrische onderzoeken een glimp op te vangen van de hoge activiteit voor C-H-activering", zegt Roque. "De katalysator activeerde snel de C-H-bindingen van aromatische oplosmiddelen bij kamertemperatuur. Om de katalysator te isoleren, moesten we voorkomen dat we de katalysator in aromatische oplosmiddelen gebruikten," voegde hij eraan toe.

"We hebben een elektronisch rijke maar sterisch toegankelijke tangligand ontworpen waarvan we dachten dat deze – op basis van eerdere inzichten uit ons laboratorium en enkele fundamentele organometaalprincipes – zou leiden tot een actievere katalysator."

"En dat is ook zo."

Een laboratoriumdoel sinds 2014

Bij de modernste borylering wordt iridium gebruikt als katalysator voor sterisch gestuurde C-H-functionalisatie. Het is zeer reactief en snel. Maar als je een molecuul hebt met veel C-H-bindingen, slagen iridiumkatalysatoren er niet in om de gewenste binding selectief te functionaliteiten.

Als gevolg hiervan hebben farmaceutische bedrijven gepleit voor een alternatief met meer selectiviteit. En ze hebben het gezocht tussen eersterangs overgangsmetalen zoals kobalt en ijzer, die goedkoper en duurzamer zijn dan iridium.

Sinds hun eerste artikel over C–H-borylatie in 2014 heeft het Chirik Lab het concept van elektronisch gestuurde C–H-activering geformuleerd als één antwoord op deze uitdaging. Hun idee is om onderscheid te maken tussen C-H-bindingen op basis van elektronische eigenschappen om ze te kunnen functionaliteiten. Deze eigenschappen worden weerspiegeld in de metaal-koolstof-bindingssterkte. Met de katalysator die in dit onderzoek is ontworpen, kunnen scheikundigen de geselecteerde binding en alleen de geselecteerde binding bereiken door gebruik te maken van deze uiteenlopende krachten.

Maar ze ontdekten nog een resultaat dat hun methode voordelig maakt:de siteselectiviteit kan worden gewijzigd door gebruik te maken van de kinetische of thermodynamische voorkeuren van C-H-activering. Deze selectiviteitsverandering kan worden bereikt door het ene reagens boven het andere te verkiezen, een proces dat even gestroomlijnd als kosteneffectief is.

"Plaatsselectieve meta-naar-fluor-functionalisatie was een enorme uitdaging. Met dit onderzoek hebben we grote vooruitgang geboekt en de chemie uitgebreid met andere substraatklassen dan fluorarenen", aldus Roque. "Maar door het bestuderen van metalen op de eerste rij kwamen we er ook achter dat we de selectiviteit kunnen veranderen."

Chirik voegde eraan toe:"Voor mij is dit een enorm concept in C-H-functionalisatie. Nu kunnen we kijken naar de sterkten van metaal-koolstofbindingen en voorspellen waar de dingen heen zullen gaan. Dit opent een geheel nieuwe kans. We gaan naar dingen kunnen doen die iridium niet doet."

Shimozono kwam laat in de game naar het project nadat Roque de cruciale katalysator al had ontdekt. Zijn rol zal zich de komende maanden verdiepen terwijl hij op zoek gaat naar nieuwe ontwikkelingen op het gebied van de borylering.

"De katalysator van Jose is baanbrekend. Meestal is er een compleet andere katalysator nodig om de selectiviteit van de locatie te veranderen", zegt Shimozono. "In tegenstelling tot dit dogma demonstreerde Jose dat met behulp van B₂ Vastzetten₂ omdat de boorbron meta-selectieve chemie mogelijk maakt terwijl HBPin wordt gebruikt, terwijl de boorbron ortho-selectieve borylering geeft met behulp van dezelfde ^iPr ACNCCo-katalysator.

"Over het algemeen geldt dat hoe meer methoden we hebben om groepen op specifieke locaties in moleculen te installeren, hoe beter. Dit geeft farmaceutische chemici meer hulpmiddelen om medicijnen efficiënter te maken en te ontdekken."

Meer informatie: Jose B. Roque et al., Kinetische en thermodynamische controle van C(sp2)-H-activering maakt plaatsselectieve borylering mogelijk, Wetenschap (2023). DOI:10.1126/science.adj6527. www.science.org/doi/10.1126/science.adj6527

Journaalinformatie: Wetenschap

Aangeboden door Princeton University