Een onderzoeksgroep aan de Nagoya Universiteit in Japan heeft een nieuwe katalysator ontwikkeld die belooft een revolutie teweeg te brengen in de asymmetrische synthese van farmaceutische producten, genaamd chiraal macrocyclisch dilithium(I)-zout. Het overwint het gebrek aan reactiviteit van ketonen en de moeilijkheid om ze ertoe aan te zetten atomen te rangschikken, wat veel voorkomende uitdagingen zijn bij het maken van medicijnen.

De onderzoekers gebruikten hun techniek om een ​​belangrijk tussenproduct van het incontinentiemedicijn oxybutynine te synthetiseren. Hun katalysator belooft bij te dragen aan de toekomstige ontdekking en ontwikkeling van geneesmiddelen. Ze publiceerden hun resultaten in het Journal of the American Chemical Society .

"Dit onderzoek vertegenwoordigt een grote vooruitgang in de chirale medicijnsynthese", zegt professor Ishihara van de Universiteit van Nagoya. "Onze katalysator kan de snelle synthese van complexe verbindingen vergemakkelijken. Dit houdt een grote belofte in voor toekomstige inspanningen op het gebied van de ontdekking van geneesmiddelen."

Alle medicijnen zijn gemaakt van precursorchemicaliën. Ideale voorlopers zijn veelzijdige verbindingen die een grote verscheidenheid aan eindproducten kunnen creëren. Een bijzonder veelzijdige voorloper is de optisch actieve tertiaire propargylalcohol. Het wordt gebruikt om farmaceutische producten te maken, waaronder middelen tegen kanker, antibiotica en antivirale middelen.

De productie van deze belangrijke chemicaliën wordt echter belemmerd door de lage reactiviteit van ketonen, die voorlopers zijn van tertiaire propargylalcoholen. Bovendien is er de moeilijkheid van hun asymmetrische inductie, een proces dat de creatie van een specifieke rangschikking van atomen bevordert die geschikter is dan andere arrangementen voor het maken van het medicijn.

Om de lage reactiviteit van de ketonen te overwinnen, worden zeer reactieve op lithium gebaseerde reactanten, lithiumacetyliden genaamd, toegevoegd. Hun reactiviteit is echter vaak onvoldoende voor gebruik met ketonen. De ontwikkeling van een nieuwe katalysator was nodig om de reactie te bevorderen en de selectie van de optimale rangschikking van atomen te controleren.

Enzymen zijn ideaal voor deze reacties, omdat ze de energie verlagen die nodig is om de reactie te laten plaatsvinden. Vanwege hun grote en gecompliceerde structuur is de synthese van enzymen echter moeilijk.

De momenteel gebruikte benadering op basis van acyclische dilithiumkatalysatoren werd ontwikkeld door Makoto Nakajima van Kumamoto University. Deze aanpak heeft echter een beperkte substraatomvang vanwege de zelfaggregatie van katalysatoren en een te lange reactietijd van maximaal 12 uur. Hierdoor ontstaat er een knelpunt bij de productie van het gewenste medicijn.

Professor Kazuaki Ishihara en zijn medewerkers, waaronder zijn afgestudeerde studenten, ontwikkelden een chiraal macrocyclisch dilithium(I)-zout. Het is een eenvoudige katalysator die als een enzym functioneert en de afname van de reactiviteit overwint door minder reactieve ketonen te activeren.

Dit maakt de toevoeging van acetyliden mogelijk, zoals lithiumacetyliden. Door de grote macrocyclische structuur van de katalysator kunnen ze zelfs omvangrijke ketonen katalyseren. Dit voorkomt aggregatie tussen de katalysator en de op lithium gebaseerde reactanten.

Ondanks dat ze eenvoudiger waren dan enzymen, ontdekten de onderzoekers dat hun katalysator efficiënter was dan andere bekende katalysatoren. Ze synthetiseerden met succes optisch actieve tertiaire propargylalcohol uit een verscheidenheid aan ketonen. Hoewel deze industriële alcohol moeilijk met conventionele methoden te produceren is, synthetiseren ze deze in 5 tot 30 minuten. Dit is veel sneller dan de 12 uur die het op katalysatoren gebaseerde productieproces van Nakajima in beslag neemt.

De toevoeging van alkynylen aan carbonylverbindingen, zoals ketonen, is een waardevolle synthetische methode voor de bereiding van veelzijdige chirale alcoholen die veel voorkomen in farmaceutische producten en natuurlijke producten. Dit onderzoek is een doorbraak in de moderne synthetische organische chemie en een veelbelovende sprong voorwaarts in de ontdekking van geneesmiddelen.

Meer informatie: Kenji Yamashita et al, Chiral Macrocyclic Catalysts for the Enantioselective Addition of Lithium Acetylides to Ketones, Journal of the American Chemical Society (2023). DOI:10.1021/jacs.3c08905

Journaalinformatie: Journaal van de American Chemical Society

Aangeboden door Nagoya Universiteit