Hoewel het lijkt alsof we in een wereld van overvloed leven, kan het achter de schermen lastig zijn om voldoende belangrijke ingrediënten te verkrijgen. Voor de synthese van bepaalde antibiotica, bètalactamantibiotica, zijn bijvoorbeeld grote hoeveelheden bepaalde moleculen nodig, en het verkrijgen van voldoende van deze moleculen is van oudsher moeilijk geweest.

In een onderzoek getiteld "Katalytische synthese van β-lactamderivaten door carbonylatieve cycloadditie van acylsilanen met imines via een palladium Fischer-carbeen tussenproduct" en gepubliceerd in Nature Catalysis , onthullen onderzoekers van de Universiteit van Osaka een nieuwe, vereenvoudigde manier om het ingewikkelde bèta-lactam-scaffold te synthetiseren dat kenmerkend is voor bèta-lactam-antibiotica.

Penicilline, het eerste in massa geproduceerde antibioticum, is een voorbeeld van een bètalactamantibioticum. Deze antibiotica zijn de eerste keuze bij bepaalde bacteriële infecties, omdat ze selectiever en minder giftig zijn dan de meeste medicijnen. Het is geen verrassing dat er tientallen bètalactamantibiotica zijn goedgekeurd voor klinisch gebruik en in ontwikkeling zijn.

Helaas was het synthetiseren van deze antibiotica in het laboratorium een ​​uitdaging vanwege hun kleine maar ingewikkelde structuur. Katalysatoren zijn dus doorgaans nodig om kritische stappen tijdens de synthese te vergemakkelijken. Eén katalysator, bekend als een Fischer-carbeencomplex, werkt goed, maar moet in grote hoeveelheden worden gebruikt. De synthese van een Fischer-carbeenkatalysator die in kleine hoeveelheden werkt, was het doel van de studie van het onderzoeksteam.

"Ons nieuwe katalytische systeem kan Fischer-carbeencomplexen genereren uit organosiliciumverbindingen, die niet-giftig zijn", legt Tetsuya Inagaki, hoofdauteur van het onderzoek, uit. "Bovendien konden we een belangrijk tussenproduct isoleren en karakteriseren:een siloxycarbeen-palladiumcomplex."

In tegenstelling tot eerdere synthetische protocollen met Fischer-carbeen resulteert het proces niet in giftig chroomafval en vereist het geen fotobestraling. De reactie verloopt in slechts één stap, is operationeel eenvoudig en vereist slechts een kleine hoeveelheid katalysator. De onderzoekers gebruikten het om de basis voor het thienamycine-antibioticum te maken met een opbrengst van 94%.

"We zijn enthousiast omdat ons onderzoek zal helpen bij het synthetiseren van Fischer-carbeen-katalysatoren die anders moeilijk te isoleren zijn, en toegang zal bieden tot structureel gecompliceerde bèta-lactam-bouwstenen in één reactievat", zegt Mamoru Tobisu, senior auteur. "We kijken ernaar uit om ons reactieprotocol toe te passen op andere klassen van synthetische doelwitten."

Dit werk is een belangrijke stap voorwaarts in het vereenvoudigen van de synthese van bèta-lactams, de meest voorkomende moleculaire scaffold van antibiotica. Omdat het synthetische protocol eenvoudig en minimaal giftig is, zouden toepassingen voor verdere chemische transformaties eenvoudig moeten zijn.

Meer informatie: Tetsuya Inagaki et al, Katalytische synthese van β-lactamderivaten door carbonylatieve cycloadditie van acylsilanen met imines via een tussenproduct van palladium Fischer-carbeen, Natuurkatalyse (2024). DOI:10.1038/s41929-023-01081-5

Journaalinformatie: Natuurkatalyse

Aangeboden door de Universiteit van Osaka