Bijna dertig jaar geleden ontdekten wetenschappers een unieke klasse kankerbestrijdende moleculen in een familie van bryozoën, een stam van ongewervelde zeedieren die voorkomen in tropische wateren.

De chemische structuren van deze moleculen, die bestaan ​​uit een dichte, zeer complexe knoop van geoxideerde ringen en stikstofatomen, hebben de belangstelling gewekt van organische chemici over de hele wereld, die ernaar streefden deze structuren helemaal opnieuw te creëren in het laboratorium. Ondanks aanzienlijke inspanningen is dit echter een ongrijpbare taak gebleven. Tot nu toe dus.

Een team van Yale-chemici, die schrijven in het tijdschrift Science , is er voor het eerst in geslaagd acht van deze verbindingen te synthetiseren met behulp van een aanpak die een inventieve chemische strategie combineert met de nieuwste technologie op het gebied van de bepaling van de structuur van kleine moleculen.

"Deze moleculen vormen een uitstekende uitdaging op het gebied van de synthetische chemie", zegt Seth Herzon, de Milton Harris '29 Ph.D. Hoogleraar scheikunde aan de Faculteit der Letteren en Wetenschappen van Yale en corresponderend auteur van de nieuwe studie. “Een aantal onderzoeksgroepen hebben geprobeerd deze moleculen in het laboratorium na te maken, maar hun structuren zijn zo compact en zo ingewikkeld met elkaar verbonden, dat dat niet mogelijk is geweest. Ik lees al over pogingen om deze verbindingen te synthetiseren sinds ik een kind was. afgestudeerde student begin jaren 2000."

In de natuur worden de moleculen aangetroffen in sommige soorten bryozoa:kleine waterdieren die zich voeden door prooien uit het water te filteren via kleine tentakels. Onderzoekers over de hele wereld beschouwen bryozoën als een potentieel waardevolle bron van nieuwe medicijnen, en veel uit bryozoën geïsoleerde moleculen zijn onderzocht als nieuwe kankerbestrijdende middelen. De complexiteit van de moleculen beperkt echter vaak hun verdere ontwikkeling.

Het team van Herzon heeft gekeken naar een specifieke soort bryozoa, genaamd Securiflustra securifrons.

"We hebben zo'n tien jaar geleden aan deze moleculen gewerkt, en hoewel we er destijds niet in slaagden ze opnieuw te creëren, hebben we inzicht verkregen in hun structuur en chemische reactiviteit, wat ons denken heeft beïnvloed", aldus Herzon.

De nieuwe aanpak omvatte drie belangrijke strategische elementen. Ten eerste vermeden Herzon en zijn team tot het einde van het proces de constructie van een reactieve heterocyclische ring, bekend als een indool. Een heterocyclische ring bevat twee of meer elementen – en het is bekend dat deze specifieke ring reactief is en problemen veroorzaakt, zei Herzon.

Ten tweede gebruikten de onderzoekers methoden die bekend staan ​​als oxidatieve fotocyclisaties om enkele van de belangrijkste bindingen in de moleculen te construeren. Eén van deze fotocyclisaties betrof de reactie van een heterocyclus met moleculaire zuurstof, die voor het eerst werd bestudeerd door Harry Wasserman van Yale in de jaren zestig.

Ten slotte gebruikten Herzon en zijn team microkristallijnelektronendiffractie (MicroED)-analyse om de structuur van de moleculen te helpen visualiseren. Herzon zei dat conventionele methoden voor structuurbepaling in deze context ontoereikend waren.

Het resultaat van de nieuwe aanpak zijn acht nieuwe synthetische moleculen met therapeutisch potentieel – en de belofte van nog meer nieuwe chemie.

"Deze moleculen komen precies overeen met mijn liefde voor complexe synthetische uitdagingen", zegt Herzon, die ook lid is van het Yale Cancer Center en gezamenlijke benoemingen heeft in farmacologie en therapeutische radiologie aan de Yale School of Medicine. "Op basis van het molecuulgewicht zijn ze bescheiden in vergelijking met andere moleculen die we in mijn laboratorium hebben bestudeerd. Maar vanuit het oogpunt van chemische reactiviteit vormen ze enkele van de grootste uitdagingen die we ooit zijn aangegaan."

Co-eerste auteurs van de nieuwe studie zijn Yale scheikundestudenten Brandon Alexander en Noah Bartfield. Co-auteurs zijn Vaani Gupta, een afgestudeerde scheikundestudent aan Yale; Brandon Mercado, een röntgenkristallograaf van Yale en docent bij de afdeling Scheikunde; en Mark Del Campo van Rigaku Americas Corporation.

Meer informatie: Brandon W. Alexander et al, Een oxidatieve fotocyclisatiebenadering van de synthese van Securiflustra securifrons-alkaloïden, Wetenschap (2024). DOI:10.1126/science.adl6163

Journaalinformatie: Wetenschap

Aangeboden door Yale Universiteit