Onderzoekers aan de Universiteit van Californië, Irvine, hebben diepgaande overeenkomsten en verrassende verschillen ontdekt tussen mensen en insecten in de productie van het kritische lichtabsorberende molecuul van het netvlies, 11-cis-retinal, ook bekend als de 'visuele chromofoor'. De bevindingen verdiepen het begrip van hoe mutaties in het RPE65-enzym netvliesziekten veroorzaken, met name Leber congenitale amaurosis, een verwoestende verblindende ziekte bij kinderen.

Voor de studie, onlangs gepubliceerd in het tijdschrift Nature Chemical Biology gebruikte het team röntgenkristallografie om NinaB te bestuderen, een eiwit dat voorkomt in insecten en dat op dezelfde manier functioneert als het RPE65-eiwit dat bij mensen wordt aangetroffen. Beide zijn cruciaal voor de synthese van 11-cis-retinal, en hun afwezigheid resulteert in ernstige visuele beperkingen.

"Onze studie daagt traditionele aannames over de overeenkomsten en verschillen tussen het gezichtsvermogen van mens en insect uit", zegt corresponderend auteur Philip Kiser, UCI universitair hoofddocent fysiologie en biofysica en oogheelkunde. "Hoewel deze enzymen een gemeenschappelijke evolutionaire oorsprong en driedimensionale architectuur delen, hebben we ontdekt dat het proces waarmee ze 11-cis-retinal produceren verschillend is."

De aanmaak van 11-cis-retinal begint met de consumptie van voedsel zoals wortels of pompoenen die verbindingen bevatten die worden gebruikt voor de aanmaak van vitamine A, zoals bètacaroteen. Deze voedingsstoffen worden gemetaboliseerd door carotenoïde-splitsingsenzymen, waaronder NinaB en RPE65.

Het was eerder bekend dat mensen twee van deze enzymen nodig hebben om 11-cis-retinal uit bèta-caroteen te produceren, terwijl insecten de omzetting alleen met NinaB kunnen bewerkstelligen. Het verkrijgen van inzicht in hoe NinaB de twee stappen kan koppelen tot één enkele reactie, samen met de functionele relaties tussen NinaB en RPE65, was een belangrijke motivatie voor het onderzoek.

"We ontdekten dat deze enzymen structureel veel op elkaar lijken, maar dat de locaties waar ze hun activiteit uitvoeren verschillend zijn", zegt hoofdauteur Yasmeen Solano, een afgestudeerde student in het laboratorium van Kiser van het UCI Center for Translational Vision Research.

"Het begrijpen van de belangrijkste kenmerken binnen de NinaB-structuur heeft geleid tot een beter begrip van de katalytische machinerie die nodig is om de functie van de visuele pigmenten van het netvlies te ondersteunen. Door onze studie van NinaB konden we meer te weten komen over de structuur van een belangrijk deel van RPE65 dat was nog niet eerder opgelost. Deze ontdekking is van cruciaal belang voor het begrijpen en aanpakken van functieverliesmutaties in RPE65."

Andere teamleden waren Michael Everett, een junior specialist in het Kiser-lab, en Kelly Dang en Jude Abueg, destijds studenten biologische wetenschappen.

Meer informatie: Yasmeen J. Solano et al., Carotenoïde-splitsingsenzymen zijn convergent geëvolueerd om de visuele chromofoor te genereren, Nature Chemical Biology (2024). DOI:10.1038/s41589-024-01554-z

Aangeboden door Universiteit van Californië, Irvine