Wetenschap
Genen organiseren zich ruimtelijk voor efficiënte mRNA-splitsing, blijkt uit onderzoek
De kern van elk van uw cellen bevat alle genetische informatie (het genoom) die nodig is om elk type cel en eiwit in uw hele lichaam te bouwen. Net als een complexe bibliotheek in een kleine ruimte die 50 keer kleiner is dan de breedte van een mensenhaar, zijn genen georganiseerd in precieze gebieden in drie dimensies.
Naast het genoom bevat de kern structuren die nucleaire lichamen worden genoemd en die hoge concentraties specifieke eiwitten en nucleïnezuren bevatten. De rol van nucleaire lichamen is echter al bijna een eeuw een mysterie. Een nieuwe studie van het laboratorium van Caltech's Mitch Guttman, hoogleraar biologie, laat zien dat deze nucleaire lichamen kunnen fungeren als miniatuurfabriekjes om een efficiënte productie van mRNA mogelijk te maken.
mRNA-splitsing is een fundamenteel onderdeel van het proces dat plaatsvindt wanneer gecodeerde DNA-instructies worden omgezet in een functioneel eiwit. Nadat een gen is getranscribeerd van DNA naar RNA, moeten vreemde secties (introns genoemd) worden verwijderd, een proces dat wordt vergemakkelijkt door het splitsen van enzymen.
In de nieuwe studie onderzochten de Caltech-onderzoekers een bepaald type nucleair lichaam, de nucleaire spikkel genaamd, dat hoge concentraties splitsingsenzymen bevat. Het team van Guttman ontdekte dat het genoom zichzelf fysiek verschuift, zodat sterk getranscribeerde genen zich dicht bij de spikkels bevinden, waardoor efficiëntere splitsing mogelijk wordt.
De bevindingen hebben implicaties voor zowel het fundamentele wetenschappelijke begrip van de relatie tussen de nucleaire structuur en de cellulaire functie als, uiteindelijk, voor de toekomstige ontwikkeling van therapieën voor ziekten waarbij de mRNA-splitsing wordt beïnvloed, inclusief voor neurodegeneratieve aandoeningen zoals ALS.
Het artikel waarin de bevindingen worden beschreven, is gepubliceerd in het tijdschrift Nature op 8 mei. Het is getiteld "Genoomorganisatie rond nucleaire spikkels stimuleert de mRNA-splitsingsefficiëntie."
Tien jaar lang hebben onderzoekers van het Guttman-laboratorium bestudeerd hoe de kern ruimtelijk georganiseerd is, met andere woorden:de indeling van de bibliotheek. De 3D-structuren waarin DNA is geordend, maken bepaalde genen min of meer toegankelijk voor de machines die DNA in mRNA omzetten, en de nieuwe studie toont aan dat de fysieke structuur van het genoom transcriptie verbindt met het splitsingsproces.
Een spiercel zal bijvoorbeeld zijn genoom verschuiven, zodat sterk getranscribeerde genen voor spieractiviteit zich in de fysieke nabijheid van kernspikkels bevinden, waar hoge concentraties splitsingsenzymen de RNA-splitsing bijzonder efficiënt maken. Een neuronale cel daarentegen zal zijn genoom in de ruimte heroriënteren, zodat de genen die nodig zijn om cellen te produceren die gespecialiseerd zijn in neurologische functies dichter bij de spikkels komen.
"We weten dat splitsing afhankelijk is van enzymen, en elke mutatie die de concentratie van enzymen verstoort heeft dramatische gevolgen", zegt Prashant Bhat, een postdoctoraal onderzoeker in de biologie en biologische technologie en de eerste auteur van het onderzoek.
"Vroeger hadden we de neiging om splitsing als een constante te beschouwen:je maakt een pre-mRNA; je splitst het. Nu weten we dat de fysieke organisatie van de kern een groot verschil maakt in de efficiëntie van splitsing en, bij uitbreiding, andere processen ."
Veel ziekten, waaronder neurodegeneratieve aandoeningen en kanker, hebben een gemeenschappelijk kenmerk:disfunctionele RNA-splitsing. Hoewel het niet bekend is of onjuiste splitsing een primaire oorzaak van ziekte of een effect is, is het splitsingsproces uiteindelijk een veelbelovend doelwit voor therapieën.
Ziekten waarbij een ontoereikend aantal eiwitten wordt gemaakt (bekend als haplo-insufficiëntieziekten) kunnen bijvoorbeeld worden behandeld door de normale kopie van het gen voor dat eiwit in de buurt van kernspikkels te herpositioneren om de splitsing te stimuleren en gezonde eiwitniveaus te herstellen.