Een nieuwe studie was bedoeld om te begrijpen hoe ons lichaam verschillende enantiomere vormen van opioïden herkent en erop reageert. Onder leiding van Dr. Xiaohui Wang van het Changchun Institute of Applied Chemistry, Chinese Academy of Sciences, is het onderzoek gepubliceerd in het tijdschrift National Science Review .

In de jaren vijftig werd opgemerkt dat de effectiviteit van opiaatverdovende middelen sterk afhangt van hun stereochemie. De actieve vormen zijn de (-)-isomeren, terwijl de (+)-isomeren geen analgetisch effect hebben. Morfine, een krachtige pijnstiller afgeleid van de papaver, komt van nature voor in de (-)-isomeervorm. De synthetische (+)-morfine heeft echter een minimale activiteit en geeft geen pijnverlichting. Hieruit blijkt dat de μ-opioïdereceptor (MOR) selectief reageert op morfine-enantiomeren.

Dr. Wang stelt:"Dit is de afgelopen halve eeuw een raadselachtige vraag geweest in de neurowetenschappen en farmacologie:waarom verlicht natuurlijke (-)-morfine de pijn, terwijl (+)-morfine dat niet doet?"

Recente ontwikkelingen in de structurele biologie hebben wetenschappers in staat gesteld structuren van MOR met hoge resolutie te onderzoeken, waardoor de stereoselectiviteit ervan op atomair niveau kan worden bestudeerd. Bovendien hebben simulaties van de moleculaire dynamica ons vermogen om de thermodynamica en kinetiek van de receptor-ligand-interacties te ontleden aanzienlijk verbeterd.

Dr. Wang voegt hieraan toe:"De ontwikkeling van nieuwe technologieën heeft ons een extra impuls gegeven in het begrip hoe MOR verschillende enantiomere vormen van morfine herkent en erop reageert."

In deze studie gebruikten de onderzoekers computersimulaties om de thermodynamische en kinetische mechanismen van stereoselectieve herkenning van morfine door MOR door MD-simulaties met alle atomen te onderzoeken. Ze ontdekten dat (-)-morfinebinding MOR in zijn geactiveerde toestand stabiliseert, waardoor een diepe energiebron ontstaat, wat resulteert in pijnverlichting.

Omgekeerd slaagt (+)-morfine er niet in de activering van MOR in stand te houden. De studie identificeerde ook specifieke MOR-regio's die veranderingen ondergaan bij binding aan (-)-morfine.

"De selectiviteit bij moleculaire herkenning gaat verder dan bindingsaffiniteiten en strekt zich uit tot het domein van de verblijftijd", zegt Dr. Wang. In deze studie werpt de analyse van de kinetiek licht op het chirale herkenningsvermogen van MOR, zoals weerspiegeld door de verblijftijd.

Met name vertoonde (-)-morfine een langere verblijftijd dan (+)-morfine in MOR, met een opmerkelijke factor van 8.000. Deze kinetische resultaten komen overeen met experimenteel bewijs dat aantoont dat (-)-morfine functioneert als een MOR-agonist, terwijl (+)-morfine een minimale affiniteit voor MOR vertoont.

Door de thermodynamica en kinetiek achter de stereoselectieve herkenning van morfine-enantiomeren door MOR op te helderen, biedt deze studie waardevolle inzichten in de fundamentele werking van het opioïdesysteem. De kennis die uit dit onderzoek wordt verkregen, kan mogelijk bijdragen aan de ontwikkeling van effectievere en doelgerichtere pijnmedicijnen met minder bijwerkingen.

Dr. Wang en zijn team zijn van mening dat hun ontdekkingen de basis leggen voor diepgaander onderzoek naar de MOR en de interacties ervan met verschillende chirale moleculen. Dit onderzoek heeft het potentieel om nieuwe wegen te openen op het gebied van de neurowetenschappen en de farmacologie.

Door dieper in te gaan op de manier waarop MOR met deze moleculen omgaat, verwacht het team nieuwe inzichten in receptorgedrag bloot te leggen, wat zou kunnen leiden tot vooruitgang in de ontwikkeling van geneesmiddelen, met name op het gebied van pijnbestrijding en verslavingsbehandeling. Dergelijke verkenningen zijn cruciaal voor het begrijpen van de nuances van receptor-ligand-interacties en kunnen uiteindelijk bijdragen aan effectievere en gerichtere therapeutische strategieën.

Meer informatie: Yibo Wang et al, Stereoselectieve herkenning van morfine-enantiomeren door μ-opioïdereceptor, National Science Review (2024). DOI:10.1093/nsr/nwae029

Aangeboden door Science China Press