Grote Depressie, obesitas en chronische pijn zijn allemaal gekoppeld aan de effecten van één eiwit, genaamd "FK506-bindend eiwit 51, " of FKBP51. Tot nu toe, pogingen om dit doelwit te remmen zijn belemmerd door de moeilijkheid om iets specifieks genoeg te vinden om het werk te doen en vergelijkbare eiwitten niet aan te tasten. Nu heeft een onderzoeksgroep een zeer selectieve verbinding ontwikkeld die FKBP51 bij muizen effectief kan blokkeren, het verlichten van chronische pijn en het hebben van positieve effecten op door voeding veroorzaakte obesitas en stemming. De nieuwe verbinding zou ook toepassingen kunnen hebben bij alcoholisme en hersenkanker.

De onderzoekers zullen hun resultaten vandaag presenteren op de American Chemical Society (ACS) Spring 2019 National Meeting &Exposition.

"Het FKBP51-eiwit speelt een belangrijke rol bij depressie, zwaarlijvigheid, diabetes en chronische pijntoestanden, " zegt Felix Hausch, doctoraat, hoofdonderzoeker van het project. "We ontwikkelden de eerste zeer krachtige, zeer selectieve FKBP51-remmer, genaamd SAFit2, die nu wordt getest op muizen. Remming van FKBP51 zou dus een nieuwe therapeutische optie kunnen zijn om al deze aandoeningen te behandelen."

Hausch, die aan de Technische Universiteit van Darmstadt is, startte het project toen studies werden gepubliceerd die het eiwit in verband brachten met depressie. "Ik was geïntrigeerd door de eigenaardige regulerende rol die het leek te spelen in cellen, ' zegt hij. 'En er was een bekend natuurproduct dat als uitgangspunt kon dienen. collectief, dit leek me een interessant eiwit om aan te werken."

FKBP51 wordt op meerdere plaatsen in het lichaam tot expressie gebracht, zoals de hersenen, skeletspierweefsel en vet. Het heeft ook meerdere effecten. Bijvoorbeeld, het eiwit kan de opname van glucose en het bruin worden van vet beperken, zodat het lichaam vet opslaat in plaats van het te verbranden. Het beïnvloedt ook stressreacties. Dus, Hausch en zijn collega's dachten dat het blokkeren van dit eiwit de sleutel zou kunnen zijn tot het ontwikkelen van medicijnen om verschillende aandoeningen te behandelen.

Maar FKBP51 lijkt veel op zijn naaste eiwitneef, FKBP52. "Deze twee eiwitten lijken qua structuur erg op elkaar, maar ze doen tegengestelde dingen in cellen, " zegt Hausch. "We hebben een yin-yang situatie. Selectiviteit tussen deze twee eiwitten wordt als cruciaal beschouwd, maar dit is moeilijk te bereiken omdat de twee eiwitten zo op elkaar lijken. We hebben ontdekt dat FKBP51 zijn vorm kan veranderen op een manier die FKBP52 niet kan, en dit maakte de ontwikkeling van zeer selectieve remmers mogelijk."

De onderzoekers hebben nu nucleaire magnetische resonantietechnieken gebruikt om een ​​voorheen verborgen bindingsplaats in FKBP51 te detecteren. De aanpak zou andere onderzoekers kunnen helpen om in de toekomst vergelijkbare "cryptische" bindingsplaatsen te identificeren in uitdagende medicijndoelen, zegt Hausch.

Zijn team test nu SAFit2, de leidende FKBP51-remmer die ze uit deze onderzoeken hebben ontwikkeld, bij dieren. "Het helpt muizen inderdaad beter om te gaan met stressvolle situaties, " zegt Hausch. Bij muizen, SAFit2 verlaagde de stresshormoonspiegels, bevorderde een actievere coping met stress, was synergetisch met antidepressiva, beschermd tegen gewichtstoename, hielp de glucosespiegels te normaliseren en pijn te verminderen in drie diermodellen.

Volgens Hausch, Er moet nog veel meer worden gedaan om FKBP1-remmers zover te krijgen dat ze kunnen worden gebruikt als medicijnmolecuul bij testen op mensen. Ondertussen, het team onderzoekt ook FKBP51-remmers in andere toepassingen. Tot dusver, de groep heeft een aantal muisstudies uitgevoerd naar de betrokkenheid van FKBP51 bij alcoholisme, maar de resultaten zijn nog voorlopig. In aanvulling, Hausch wijst erop dat bepaalde typen glioblastoomtumoren FKBP51 tot overexpressie brengen. Hij hoopt dat dit resultaat aangeeft dat FKBP51-remmers kunnen worden gebruikt bij de behandeling van kanker, wanneer de tumoren van patiënten muteren buiten het vermogen van de huidige medicijnen om ze te behandelen. "Misschien kunnen we ze opnieuw gevoelig maken voor verschillende soorten chemotherapie met behulp van deze specifieke remmers, " hij zegt.