Een nieuw computerproces ontwikkeld door scheikundigen van ETH Zürich maakt het mogelijk om snel en eenvoudig actieve farmaceutische ingrediënten te genereren op basis van het driedimensionale oppervlak van een eiwit. Het nieuwe proces, beschreven in Nature Communications , zou een revolutie teweeg kunnen brengen in het geneesmiddelenonderzoek.

"Het is een echte doorbraak voor de ontdekking van geneesmiddelen", zegt Gisbert Schneider, hoogleraar aan de afdeling Scheikunde en Toegepaste Biowetenschappen van de ETH Zürich. Samen met zijn voormalige promovendus Kenneth Atz heeft hij een algoritme ontwikkeld dat kunstmatige intelligentie (AI) gebruikt om nieuwe actieve farmaceutische ingrediënten te ontwerpen.

Voor elk eiwit met een bekende driedimensionale vorm genereert het algoritme de blauwdrukken voor potentiële medicijnmoleculen die de activiteit van het eiwit verhogen of remmen. Chemici kunnen deze moleculen vervolgens in het laboratorium synthetiseren en testen.

Het enige wat het algoritme nodig heeft is de driedimensionale oppervlaktestructuur van een eiwit. Op basis daarvan ontwerpt het moleculen die specifiek aan het eiwit binden volgens het lock-and-key-principe, zodat ze ermee kunnen interageren.

Bijwerkingen vanaf het begin uitsluiten

De nieuwe methode bouwt voort op de decennialange inspanningen van scheikundigen om de driedimensionale structuur van eiwitten op te helderen en om computers te gebruiken om te zoeken naar geschikte potentiële medicijnmoleculen. Tot nu toe ging dit vaak gepaard met moeizaam handwerk, en in veel gevallen leverde de zoektocht moleculen op die zeer moeilijk of onmogelijk te synthetiseren waren. Als onderzoekers de afgelopen jaren al AI in dit proces hebben gebruikt, dan was het vooral om bestaande moleculen te verbeteren.

Nu kan een generatieve AI, zonder menselijke tussenkomst, vanuit het niets medicijnmoleculen ontwikkelen die passen bij een eiwitstructuur. Dit baanbrekende nieuwe proces zorgt er vanaf het begin voor dat de moleculen chemisch kunnen worden gesynthetiseerd. Bovendien suggereert het algoritme alleen moleculen die op de gewenste locatie interageren met het opgegeven eiwit en nauwelijks met andere eiwitten.

"Dit betekent dat we er bij het ontwerpen van een medicijnmolecuul zeker van kunnen zijn dat het zo min mogelijk bijwerkingen heeft", zegt Atz.

Om het algoritme te creëren, hebben de wetenschappers een AI-model getraind met informatie uit honderdduizenden bekende interacties tussen chemische moleculen en de bijbehorende driedimensionale eiwitstructuren.

Succesvolle tests met de industrie

Samen met onderzoekers van het farmaceutische bedrijf Roche en andere samenwerkingspartners testte het ETH-team het nieuwe proces en demonstreerde waartoe het in staat is.

De wetenschappers zochten naar moleculen die interageren met eiwitten uit de PPAR-klasse:eiwitten die het suiker- en vetzuurmetabolisme in het lichaam reguleren. Verschillende medicijnen tegen diabetes die tegenwoordig worden gebruikt, verhogen de activiteit van PPAR's, waardoor de cellen meer suiker uit het bloed opnemen en de bloedsuikerspiegel daalt.

De AI ontwierp meteen nieuwe moleculen die ook de activiteit van PPAR’s verhogen, zoals de medicijnen die nu beschikbaar zijn, maar zonder een langdurig ontdekkingsproces. Nadat de ETH-onderzoekers deze moleculen in het laboratorium hadden geproduceerd, onderwierpen collega's van Roche ze aan verschillende tests. Hieruit bleek dat de nieuwe stoffen inderdaad vanaf het begin stabiel en niet-giftig zijn.

De onderzoekers onderzoeken deze moleculen nu niet verder met de bedoeling medicijnen op basis daarvan op de markt te brengen. In plaats daarvan was het doel van de moleculen om het nieuwe AI-proces aan een eerste rigoureuze test te onderwerpen.

Schneider zegt echter dat het algoritme al wordt gebruikt voor soortgelijke onderzoeken aan de ETH Zürich en in de industrie. Eén daarvan is een project met het Kinderziekenhuis Zürich voor de behandeling van medulloblastomen, de meest voorkomende kwaadaardige hersentumoren bij kinderen. Bovendien hebben de onderzoekers het algoritme en de bijbehorende software gepubliceerd, zodat onderzoekers wereldwijd deze nu voor hun eigen projecten kunnen gebruiken.

"Ons werk heeft de wereld van eiwitten toegankelijk gemaakt voor generatieve AI in geneesmiddelenonderzoek", zegt Schneider. "Het nieuwe algoritme heeft een enorm potentieel." Dit geldt vooral voor alle medisch relevante eiwitten in het menselijk lichaam die geen interactie hebben met bekende chemische verbindingen.

Meer informatie: Kenneth Atz et al, Prospective de novo drug design met diepgaand interactoom leren, Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-47613-w

Journaalinformatie: Natuurcommunicatie

Aangeboden door ETH Zürich