Onderzoekers van de University of California San Diego School of Medicine, met collega's in het hele land en over de hele wereld, hebben volledige genoomanalyses en chemogenetica gebruikt om nieuwe medicijndoelen en resistentiegenen te identificeren in 262 parasietcellijnen van Plasmodium falciparum -protozoaire pathogenen die malaria veroorzaken - die resistent zijn tegen 37 verschillende antimalariamiddelen.

De studie, gepubliceerd in het nummer van 12 januari van Wetenschap , bevestigde eerder bekende genetische modificaties die substantieel bijdragen aan de resistentie tegen geneesmiddelen van de parasieten, maar onthulde ook nieuwe doelen die het begrip van de onderliggende biologie van de parasieten verdiepen.

"Deze verkenning van de P. falciparum resistoom - de verzameling van antibioticaresistentiegenen - en het voor geneesmiddelen geschikte genoom ervan zullen helpen bij het ontdekken van nieuwe geneesmiddelen en ons begrip vergroten van hoe de malariaparasiet evolueert om terug te vechten, " zei senior auteur Elizabeth Winzeler, doctoraat, hoogleraar farmacologie en medicijnontdekking bij de afdeling kindergeneeskunde van de UC San Diego School of Medicine.

P. falciparum is een eencellige protozoa die op mensen wordt overgedragen door de beet van geïnfecteerde Anopheles-muggen. Het is verantwoordelijk voor ongeveer de helft van alle malariagevallen. De enorm onevenredige impact van malaria op de menselijke gezondheid - de Wereldgezondheidsorganisatie schat dat er wereldwijd 216 miljoen gevallen waren en 445, 000 sterfgevallen in 2016 - is deels te wijten aan de bijzondere bedrevenheid van de parasieten in het veranderen van genomen om medicamenteuze behandeling en het menselijke immuunsysteem te ontwijken en te weerstaan.

"Een enkele menselijke infectie kan ertoe leiden dat een persoon meer dan een biljoen aseksuele parasieten in het bloedstadium bevat, " zei Winzeler. "Zelfs met een relatief langzame willekeurige mutatiesnelheid, deze cijfers zorgen voor een buitengewoon aanpassingsvermogen. In slechts een paar cycli van replicatie, de P. falciparum genoom kan een willekeurige genetische verandering krijgen die ten minste één parasiet resistent kan maken tegen de activiteit van een medicijn of een door de mens gecodeerd antilichaam."

Een dergelijke snelle evolutie stelt aanzienlijke uitdagingen voor het beheersen van de ziekte, zeiden onderzoekers, maar het kan ook worden misbruikt in vitro om precies te documenteren hoe de parasiet evolueert in aanwezigheid van bekende antimalariamiddelen om resistentie tegen geneesmiddelen te creëren. Het kan ook worden gebruikt om nieuwe doelwitten voor geneesmiddelen te onthullen.

In plaats van zich te concentreren op de interactie van parasieten met afzonderlijke verbindingen of enkele verdachte genen te onderzoeken in P. falciparum , Winzeler en collega's gebruikten sequencing van het hele genoom en een diverse reeks antimalariaverbindingen. De resulterende dataset onthulde een diversiteit aan mutaties. Resistente parasieten bevatten vaak een mutatie in een vermoedelijk doelwitgen en aanvullende mutaties in andere, niet-verwante genen.

"Onze bevindingen toonden en onderstreepten de uitdagende complexiteit van geëvolueerde resistentie tegen geneesmiddelen in P. falciparum , " zei Winzeler, "maar ze identificeerden ook nieuwe medicijndoelen of resistentiegenen voor elke verbinding waarvoor resistente parasieten werden gegenereerd. Het onthulde het gecompliceerde chemogenetische landschap van P. falciparum , maar bood ook een potentiële gids voor het ontwerpen van nieuwe remmers van kleine moleculen om deze ziekteverwekker te bestrijden."