Onderzoekers hebben aangetoond dat aggregatie van amyloïde-bèta, een van de twee belangrijkste eiwitten die betrokken zijn bij de ziekte van Alzheimer, ervoor zorgt dat cellen oververhit raken en "bakken als eieren".

De onderzoekers van de Universiteit van Cambridge gebruikten sensoren die klein en gevoelig genoeg waren om temperatuurveranderingen in individuele cellen te detecteren, en ontdekten dat als amyloïde-bèta zich misvouwt en samenklontert, dit ervoor zorgt dat cellen oververhit raken.

In een experiment met menselijke cellijnen ontdekten de onderzoekers dat de warmte die vrijkomt door amyloïde-bèta-aggregatie mogelijk andere, gezonde amyloïde-bèta kan doen aggregeren, waardoor er steeds meer aggregaten worden gevormd.

In dezelfde reeks experimenten toonden de onderzoekers ook aan dat amyloïde-bèta-aggregatie kan worden gestopt en de celtemperatuur kan worden verlaagd, door toevoeging van een medicijnverbinding. De experimenten suggereren ook dat de verbinding potentieel heeft als therapeutisch middel voor de ziekte van Alzheimer, hoewel eerst uitgebreide tests en klinische proeven nodig zouden zijn.

De onderzoekers zeggen dat hun test kan worden gebruikt als een diagnostisch hulpmiddel voor de ziekte van Alzheimer, of om potentiële kandidaat-geneesmiddelen te screenen. De resultaten worden gerapporteerd in het Journal of the American Chemical Society .

De ziekte van Alzheimer treft naar schatting 44 miljoen mensen wereldwijd en er zijn momenteel geen effectieve diagnostiek of behandelingen. Bij de ziekte van Alzheimer bouwen amyloïde-bèta en een ander eiwit, tau genaamd, zich op in klitten en plaques - gezamenlijk bekend als aggregaten - waardoor hersencellen afsterven en de hersenen krimpen. Dit resulteert in geheugenverlies, persoonlijkheidsveranderingen en moeilijkheden bij het uitvoeren van dagelijkse functies.

Het is een moeilijke ziekte om te bestuderen, omdat het zich over tientallen jaren ontwikkelt, en een definitieve diagnose kan alleen worden gegeven na onderzoek van hersenweefsel na de dood. Het is nog steeds niet bekend wat voor soort biochemische veranderingen in een cel leiden tot amyloïde-bèta-aggregatie.

In de onderzoeksgroep van professor Gabriele Kaminski Schierle bij Cambridge's Department of Chemical Engineering and Biotechnology hebben ze het mogelijke verband onderzocht tussen temperatuur en amyloïde-bèta-aggregatie in menselijke cellen.

Het gebied van het bestuderen van temperatuurveranderingen in een cel staat bekend als intracellulaire thermogenese. Het is een nieuw en uitdagend veld:wetenschappers hebben sensoren ontwikkeld waarmee temperatuurveranderingen kunnen worden gemeten, maar niemand heeft ooit geprobeerd deze sensoren te gebruiken om aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer te bestuderen.

"Thermogenese is in verband gebracht met cellulaire stress, wat verdere aggregatie kan bevorderen", zegt Chyi Wei Chung, de eerste auteur van het onderzoek. "Wij zijn van mening dat wanneer er een onbalans in cellen is, zoals wanneer de amyloïde-bèta-concentratie iets te hoog is en het begint te accumuleren, de celtemperatuur stijgt."

"Oververhitting van een cel is als het bakken van een ei - als het opwarmt, beginnen de eiwitten samen te klonteren en worden ze niet-functioneel", zegt Kaminski Schierle, die het onderzoek leidde.

De onderzoekers gebruikten kleine temperatuursensoren, fluorescente polymere thermometers (FTP's) genaamd, om het verband tussen aggregatie en temperatuur te bestuderen. Ze voegden amyloïde-bèta toe aan menselijke cellijnen om het aggregatieproces op gang te brengen en gebruikten een chemische stof genaamd FCCP als controle, omdat bekend is dat het een temperatuurstijging veroorzaakt.

Ze ontdekten dat toen amyloïde-bèta draadachtige aggregaten begon te vormen, fibrillen genaamd, de gemiddelde temperatuur van de cellen begon te stijgen. De stijging van de celtemperatuur was significant in vergelijking met cellen waaraan geen amyloïde-bèta was toegevoegd.

"Als de fibrillen beginnen uit te rekken, geven ze energie af in de vorm van warmte", zegt Kaminski Schierle. "Aggregatie van amyloïde-bèta vereist nogal wat energie om op gang te komen, maar zodra het aggregatieproces begint, versnelt het en komt er meer warmte vrij, waardoor er meer aggregaten kunnen worden gevormd."

"Zodra de aggregaten zijn gevormd, kunnen ze de cel verlaten en worden opgenomen door aangrenzende cellen, waardoor ze gezond amyloïde-bèta in die cellen infecteren", zei Chung. "Niemand heeft eerder dit verband aangetoond tussen temperatuur en aggregatie in levende cellen."

Met behulp van een medicijn dat de amyloïde-bèta-aggregatie remt, konden de onderzoekers de fibrillen aanwijzen als de oorzaak van thermogenese. Het was voorheen onbekend of eiwitaggregatie of mogelijke schade aan mitochondriën - de 'batterijen' die cellen aandrijven - verantwoordelijk was voor dit fenomeen.

De onderzoekers ontdekten ook dat de stijging van de cellulaire temperaturen kon worden verzacht door ze te behandelen met een aggregatieremmer, wat het potentieel ervan als therapeutisch middel voor de ziekte van Alzheimer benadrukt.

De laboratoriumexperimenten werden aangevuld met computationele modellering die beschrijft wat er zou kunnen gebeuren met amyloïde-bèta in een intracellulaire omgeving en waarom dit zou kunnen leiden tot een verhoging van de intracellulaire temperaturen. De onderzoekers hopen dat hun werk nieuwe studies zal motiveren met verschillende parameters van fysiologische relevantie. + Verder verkennen

De ziekte van Alzheimer kan beginnen in zenuwcellen