In een nieuwe studie gepubliceerd in Nature Chemical Biology , hebben onderzoekers van het Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) de moleculaire mechanica onthuld van een celoppervlakmolecuul dat een potentieel doelwit voor immunotherapie is. Met behulp van geavanceerde technieken, waaronder nucleaire magnetische resonantie (NMR) spectroscopie, toonden de onderzoekers het belang aan van zogenaamde chaperonne-moleculen bij het stabiliseren van dit doelwit, bekend als MHC-I-gerelateerd eiwit 1 (MR1).

Major histocompatibiliteitscomplex klasse I (MHC-I) moleculen leven op het oppervlak van bijna alle cellen en presenteren peptide-antigenen aan het immuunsysteem, zodat immuuncellen kunnen detecteren wanneer een vreemd antigeen aanwezig is, zoals die van bacteriën, virussen of zelfs tumoren ontwikkelen. In een soortgelijk proces presenteert het MHC-I-gerelateerde eiwit 1 (MR1) kleinere metabolieten op zijn oppervlak voor bewaking door MR1-specifieke immuuncellen, namelijk mucosaal geassocieerde invariante T (MAIT) cellen.

Van MR1 is bekend dat het belangrijk is voor de herkenning van microbiële infecties, de identificatie van kankercellen in tegenstelling tot gezonde cellen en de regulering van auto-immuunziekten. Recente studies suggereren ook dat MR1 een veel breder scala aan moleculen kan vertonen, waaronder kankerspecifieke metabolieten, die zouden kunnen dienen als interne sensoren voor ziekte. Bovendien varieert MR1 niet in de menselijke populatie, waardoor het een veelbelovend potentieel doelwit voor immunotherapie is. Vóór deze studie was de moleculaire mechanica van MR1 echter onbekend, met name de rol van chaperonne-moleculen bij het herkennen en stabiliseren van MR1-moleculen.

Met behulp van in vitro en in celtechnieken ontdekten de onderzoekers dat MR1 anders werkt dan MHC-I, vooral als het gaat om moleculaire belasting en affiniteit voor de moleculaire chaperonnes Tapasin en TAPBPR. Terwijl MHC-1 een hoge affiniteit voor moleculaire chaperonnes vertoonde wanneer het leeg was, maar een lage affiniteit wanneer het geladen was met presenterende antigenen, interageerde MR1 op even lage niveaus met TAPBPR, of het nu geladen was met metabolieten of niet. Ondanks de korte levensduur van het complex, gebruikten onderzoekers NMR om de 3D-structuur met succes te bepalen in een fysiologisch relevante, waterige omgeving. Interessant is dat deze interacties met lage affiniteit het nog steeds mogelijk maakten dat chaperonnes de lading en uitwisseling van metabolietmoleculen direct op het MR1-oppervlak katalyseren.

"Onze resultaten bieden een basis voor het gebruik van moleculaire chaperonnes om MR1-moleculen te stabiliseren en om het laden en presenteren van antigenen direct op het celoppervlak mogelijk te maken", zegt Nikolaos G. Sgourakis, Ph.D., Associate Professor in het Center for Computational and Genomic Medicine bij Children's Hospital of Philadelphia en senior auteur van de studie. "Toekomstig onderzoek zou bibliotheken van metabolieten moeten screenen om te zien welke een hoge affiniteit vertonen voor binding aan MR1. Onderzoekers kunnen dan manieren overwegen om de oppervlakte-expressie van MR1 te verhogen, mogelijk door stabielere MR1/chaperon-interacties te bevorderen via verschillende benaderingen, zoals het gebruik van kleine moleculen ." + Verder verkennen

Studie onthult dynamiek van cruciale eiwitten van het immuunsysteem