Wetenschappers van de Universiteit van Bristol hebben de geheimen onthuld van de sleutelringvormende cascade in de biosynthese van een wereldwijd gebruikt antibioticum. Ze hopen dat hun bevindingen kunnen leiden tot de ontwikkeling van antibiotica met verbeterde eigenschappen en nieuwe biokatalysatoren voor de schone en efficiënte synthese van medicinaal belangrijke moleculen.

Met het wijdverbreide probleem van toenemende resistentie tegen bestaande antibiotica, er is dringend behoefte aan de ontdekking en ontwikkeling van nieuwe kosteneffectieve manieren om bacteriële infecties te bestrijden.

Mupirocine is een antibioticum dat veel wordt gebruikt als een plaatselijke behandeling voor bacteriële huidinfecties zoals impetigo. Het wordt commercieel geproduceerd met behulp van het micro-organisme Pseudomonas fluorescens dat complexe biosynthetische machines heeft ontwikkeld om het uiteindelijke molecuul te produceren dat is geassembleerd op de tetra-gesubstitueerde 6-ledige ring die essentieel is voor antibiotische activiteit.

Nutsvoorzieningen, wetenschappers van BrisSynBio, een door BBSRC en EPSRC gefinancierd onderzoekscentrum aan de Universiteit van Bristol, hebben voor het eerst een enzymatische reactiecascade onthuld die selectief deze 6-ledige ring genereert uit een complex lineair uitgangsmateriaal.

Het multidisciplinaire onderzoek, beschreven in Natuur Katalyse vandaag (26 november), toont aan dat het enzym MupW verantwoordelijk is voor een chemisch uitdagende transformatie om een ​​nieuw tussenproduct te geven dat een tweede enzym, MupZ, wordt vervolgens omgezet in de 6-ledige ring. Zonder MupZ (die zelf prachtige zeshoekige kristallen vormt, weergegeven in de afbeelding), er wordt een 5-ledige ring geproduceerd die geen antibiotische activiteit heeft.

Dit laatste werk bouwt voort op eerder onderzoek dat is uitgevoerd door professor Tom Simpson FRS uit Bristol en professor Chris Thomas van de Universiteit van Birmingham.

Professor Matt Crump van de School of Chemistry was een van de vele supervisors die aan het onderzoek hebben meegewerkt. Hij zei:"Dit werk dient als een voorbeeld van het belang van nucleaire magnetische resonantie (NMR) spectroscopie in chemische en biochemische studies. Toegang tot de 700 MHz NMR-spectrometer, gefinancierd door BrisSynBio, maakte de identificatie van belangrijke tussenproducten in de route mogelijk en opent toekomstige kansen in synthetische biologie die niet zouden kunnen worden bereikt zonder de gevoeligheid van geavanceerde instrumentatie."

Deze reactiecascade zou moeilijk (aantoonbaar onmogelijk!) te bereiken zijn met behulp van de bestaande synthetische methodologie en het team onderzoekt nu deze biokatalysatoren om stabielere analogen van het actieve bestanddeel van het antibioticum mupirocine te bereiden.

Professor Chris Willis, van de School of Chemistry die samen de studie leidde, zei:"Deze belangrijke doorbraak werd bereikt door een interdisciplinaire teaminspanning bestaande uit getalenteerde postdoctorale onderzoekers en postdoctorale onderzoekers hier in Bristol op een reis die structurele biologie omvatte, synthetische en analytische chemie parallel met moleculaire modellering om een ​​algehele transformatie te onthullen die niet eerder is gerapporteerd voor deze familie van enzymen."

Dr. Paul Race en Dr. Marc van der Kamp van Bristol's School of Biochemistry maakten ook deel uit van het toezichthoudende team dat het onderzoek uitvoerde, die werd gefinancierd door de BBSRC en EPSRC via het Bristol Centre for Synthetic Biology.