Het aanpassen van iemands dieet of medicijn op basis van hun genomen is al tientallen jaren een doel van de medische gemeenschap, maar de strategie is niet algemeen succesvol geweest omdat mensen chemicaliën anders metaboliseren. Een medicijn kan voor twee patiënten anders werken omdat ze een ander metabolisme hebben, wat het gevolg kan zijn van genetische, omgevings- of microbiële verschillen.

Onderzoekers in het laboratorium van BTI-professor Frank Schroeder en collega's hebben een eenvoudige rondworm, Caenorhabditis elegans, gebruikt als een handelbaar experimenteel model dat verschillen in genomen kan koppelen aan verschillen in metabolisme. Het werk is gepubliceerd in Nature op 6 juli.

"Individuen hebben een ander metabolisme, en dat is belangrijk voor hoe verschillende diëten, ziekten en medicijnen ons beïnvloeden", zegt Schroeder, een co-corresponderende auteur van het artikel. "Je moet uitzoeken hoe je biomedische aanbevelingen kunt afstemmen op verschillende mensen op basis van hun individuele metabolisme."

Het is erg moeilijk om iemands metabolisme te begrijpen op basis van zijn genoom, omdat een menselijke studie nooit echt kan worden gerepliceerd om resultaten te bevestigen of te weerleggen, zegt Schroeder, die ook hoogleraar is aan de afdeling Scheikunde en Chemische Biologie aan de Cornell University.

"Als je gegevens van één persoon verzamelt, krijg je nooit de kans om een ​​ander individu met dezelfde genetische achtergrond, leeftijd, microbioom en milieublootstelling te bemonsteren," zei Schroeder. "Dit maakt het extreem moeilijk om genetische eigenschappen te ontrafelen die verantwoordelijk zijn voor verschillende stofwisselingsvarianten."

De rondworm C. elegans is perfect geschikt voor het werk omdat hun metabolisme verrassend veel lijkt op dat van mensen, en het zijn zelfbevruchtende hermafrodieten, waardoor onderzoekers duizenden wormen met identieke genomen kunnen verkrijgen.

"Elke stam van C. elegans kan worden gezien als een uniek individu", zegt Bennett Fox, een postdoctoraal wetenschapper in het laboratorium van Schroeder en eerste auteur van het artikel. "Een ander groot voordeel is het gemak van genoombewerking in C. elegans, waardoor we direct konden experimenteren met gen-bewerkte stammen en onze hypothesen in levende dieren konden testen."

De onderzoekers keken naar vier "individuele" wormstammen:de standaard laboratoriumstam, twee wilde stammen uit Hawaï en één wilde stam uit Taiwan. De dieren werden gekweekt onder gestandaardiseerde omstandigheden in hetzelfde ontwikkelingsstadium.

"We voerden ongerichte analyses uit met behulp van massaspectrometrie met hoge resolutie en observeerden meer dan 20.000 unieke metabolieten, waarvan de meeste onbekend blijven", aldus Fox. "Het was bijzonder opwindend om stamspecifieke metabolieten te vinden, verbindingen die sterk verrijkt of uitgeput waren in één stam ten opzichte van de andere drie stammen."

De onderzoekers concentreerden hun inspanningen op een groep voorheen niet-geïdentificeerde verbindingen die werden opgehelderd als conjugaten tussen 3-hydroxypropionaat (3HP) en verschillende aminozuren (3HP-AA's). 3HP is in hoge concentraties giftig en wordt doorgaans gemetaboliseerd door een enzym genaamd HPHD-1.

In een wilde stam van C. elegans vond het team een ​​mutatie in het gen dat codeert voor HPHD-1, wat resulteerde in een enzym met verminderde functie. Als reactie op de functieverminderingsmutatie verhoogde deze stam de productie van 3HP-AA's, waarvan de onderzoekers veronderstellen dat het een ontgiftingsmechanisme vertegenwoordigt.

"We hebben een manier aangetoond waarop genetische varianten zich kunnen manifesteren in verschillen in metabolisme", zei Schroeder. "En nu kunnen we zoeken naar vergelijkbare of analoge varianten bij mensen."

"We laten zien hoe we de genetische basis van interindividuele variatie van het metabolisme kunnen blootleggen, en dit zou het veld van gepersonaliseerde geneeskunde kunnen helpen zijn belofte waar te maken," voegde Schroeder eraan toe.

Het Schroeder-lab, gespecialiseerd in biochemie en identificatie van onbekende metabolieten, werkte samen met het Walhout-lab (systeembiologie, metabolisme) van de Chan Medical School van de University of Massachusetts en het Andersen-lab (natuurlijke variatie, kwantitatieve genetica) van de Northwestern University. Het was de unieke synergie en complementaire belangen van de drie laboratoria samen die resulteerden in deze belangrijke stap voorwaarts voor het modelleren van het metabolisme bij verschillende individuen. + Verder verkennen

Onderzoekers ontwikkelen C. elegans als model voor het onderzoeken van metabolismevariaties tussen individuen