Vrijwel alle vitale functies in het menselijk lichaam worden gereguleerd door zogenaamde G-eiwit-gekoppelde receptoren op het celoppervlak. Deze receptoren dienen dus als aantrekkelijke doelwitten voor geneesmiddelen om verschillende ziekten te behandelen. Onderzoekers hebben nu ontdekt dat lege ruimtes in deze receptoren belangrijk zijn voor hun activering en dus voor het doorgeven van berichten aan de binnenste cel. Hun aanpak om deze holtes te lokaliseren, kan helpen om de zoektocht naar nieuwe medicijnen te sturen.

De G-eiwit-gekoppelde receptoren (GPCR's) stellen ons onder andere in staat om voedsel te zien, te proeven, het koud of warm te hebben of te reageren op stress. GPCR's bevinden zich op het celoppervlak en nemen een grote verscheidenheid aan signalen waar, zoals voedingsstoffen, licht, geuren of hormonen. Door hun conformatie te veranderen, sturen ze deze informatie van buiten naar binnen in de cel. De verzamelde kennis over GPCR's heeft een enorme invloed gehad op de moderne geneeskunde:ongeveer een derde van alle op de markt gebrachte geneesmiddelen is gericht op GPCR's.

Lege ruimtes belangrijk voor receptoractivering

Met behulp van geavanceerde technologie heeft het onderzoeksteam onder leiding van prof. Stephan Grzesiek, samen met medewerkers van het Biozentrum van de Universiteit van Basel en het Paul Scherrer Instituut, nu ontdekt dat GPCR's volledig lege holtes bevatten die belangrijk zijn voor hun activering. Hun recente, experimentele benadering, gepubliceerd in Nature Chemistry , kan de zoektocht naar nieuwe en meer specifieke kandidaat-geneesmiddelen met minder bijwerkingen sturen en versnellen.

Hoewel de 826 GPCR's in het menselijk lichaam op veel verschillende stimuli reageren, delen ze allemaal een gemeenschappelijke architectuur. "Ons doel is om op atomair niveau te begrijpen hoe GPCR's signalen verzenden", zegt Dr. Layara Abiko, die de studie mede leidde. "We bestuderen daarom al jaren de β1-adrenerge receptor, een GPCR die het lichaam voorbereidt op vechten of vluchten." Het hormoon adrenaline bindt zich aan de receptor en activeert deze, wat een stressreactie veroorzaakt, waardoor bijvoorbeeld de hartslag en de bloeddruk toenemen." Bètablokkers remmen deze receptor en zijn dus effectieve medicijnen voor de behandeling van hypertensie of hart- en vaatziekten.

Exacte lokalisatie van droge holtes

"Dankzij hogedruk-NMR en onze experimentele benadering met behulp van röntgenverstrooiing op receptorkristallen waarin het edelgas xenon is verwerkt, kunnen we het beeld van deze zeer dynamische receptor verder vervolledigen", zegt Abiko. "Vroeger werd aangenomen dat de holtes in de receptor gevuld zijn met water. We hebben nu onthuld dat sommige leeg zijn." Tijdens activering verandert de conformatie van de receptor zodanig dat deze droge holtes worden samengedrukt en verdwijnen. Daardoor krimpt de receptor net als wanneer je in een spons knijpt. In het geval van de β1-adrenerge receptor is deze conformationele verandering de sleutel voor het initiëren van de vecht-of-vluchtreactie van het lichaam.

De onderzoekers hebben nu twee van dergelijke lege holtes precies kunnen lokaliseren en onthulden dat cholesterol - een belangrijk onderdeel van het celmembraan - een van deze kan vullen. Als een wig verhindert cholesterol de receptor om samen te knijpen en te veranderen naar zijn volledig actieve toestand. "Het blokkeren van deze leegte belemmert de subtiele, maar essentiële bewegingen die nodig zijn om de GPCR te activeren", legt Abiko uit. "We denken dat dit wigeffect een andere laag van receptorregulatie kan zijn."

Nieuwe routes voor medicijnontwikkeling

Maar waarom kan het zoeken naar droge holtes belangrijk zijn? Klassieke bindingsplaatsen voor geneesmiddelen zijn vaak vergelijkbaar tussen GPCR-subklassen. Een geneesmiddel dat op een dergelijke plaats is gericht, kan aan meer dan één receptor binden en daardoor ongewenste bijwerkingen veroorzaken. Daarentegen verschillen de droge holtes aanzienlijk tussen GPCR's, zelfs als ze tot dezelfde subklasse behoren. Dit maakt ze zeer selectieve doelwitten voor geneesmiddelen.

"Op deze manier kun je medicijnen ontwerpen die zeer specifiek zijn voor één receptor", legt Abiko uit. De ontwikkelde nieuwe benadering kan dergelijke onconventionele medicijnbindingsplaatsen lokaliseren die sterk verschillen tussen de receptoren. Dit kan het screeningsproces voor nieuwe therapieën helpen, tijd besparen en kosten verlagen. + Verder verkennen

De grenzen van aan G-eiwit gekoppelde receptoren verkennen