Een groep zeer reactieve verbindingen, persulfiden genaamd, heeft grote nieuwsgierigheid gewekt bij biochemici, vanwege hun rol in de natuur, en hoe ze interageren met eiwitten om hun structuur en functie te veranderen, gezondheid aantasten, veroudering en ziekteprocessen.

Het bestuderen van persulfiden en hun effecten is een uitdaging gebleken, echter, vanwege de instabiliteit van de chemische stof. Zodra persulfiden worden gegenereerd, ze willen reageren met nabijgelegen moleculen voordat ze volledig kunnen worden onderzocht.

Een nieuwe studie van de Florida-campus van Scripps Research, gepubliceerd in Natuurcommunicatie 28 september onthult een voorheen onbekende manier waarop de natuur dit probleem oplost en gebruik maakt van persulfiden, door het genereren van nuttige enzymen die een rol spelen bij de plaatsing van zwavel. De ontdekking biedt onderzoekers een nieuwe methode voor het genereren van potentieel belangrijke op zwavel gebaseerde moleculen in het laboratorium, en biedt een antwoord op een van de fascinerende biologische mysteries van de natuur:hoe wordt zwavel überhaupt geïntegreerd in complexe moleculen?

Zwavel is het vijfde meest voorkomende element van het leven, toch gebruikt de natuur een relatief klein aantal mechanismen om het in kleine moleculen te installeren, zegt Ben Shen, professor en voorzitter van de Scripps Research Department of Chemistry in Jupiter, Florida, en senior auteur van de studie.

Shen vroeg zich lang af hoe de zwavelatomen konden worden opgenomen in de structuur van interessante verbindingen die hij bestudeerde. waaronder guangnanmycine en leinamycine, gezien die beperkte mechanismen.

Voor het eerst ontdekt in 1989, leinamycine is een natuurlijke stof die antimicrobiële en kankerbestrijdende eigenschappen vertoont. Met de hulp van hun groeiende verzameling microbiële stammen, Shen en zijn team ontdekten in 2017 tientallen leden van wat eigenlijk een substantiële familie van leinamycinevarianten in de natuur is. De twee zwavelverbindingen van leinamycine zijn de sleutel tot de antikankeractiviteit, Shen gevonden.

De recente acquisitie van een van 's werelds grootste verzamelingen microbiële stammen door Scripps Research Florida bood de groep van Shen een nieuwe manier om de vraag te onderzoeken, door het gericht zoeken naar nieuwe enzymen, katalysatoren van de natuur. Dat proces omvat het opgroeien van grotere hoeveelheden van de van belang zijnde soorten, vervolgens mijnbouw - sequentiëring en analyse - hun genetisch materiaal voor veelbetekenende tekenen van enzymen.

"We hebben nu een nieuw mechanisme ontdekt waarmee de natuur twee zwavelatomen tegelijkertijd in een klein molecuul installeert, het overwinnen van de langdurige uitdaging in hun instabiliteit, "zegt Shen. "Deze bijzondere bevinding illustreert hoe krachtig onze natuurlijke productstamcollectie is, en hoe het ons in staat stelt om dingen te doen die innovatief zijn."

De collectie natuurlijke producten bij Scripps Research in Florida omvat meer dan 125, 000 bacteriestammen, die werden verzameld door onderzoeksgroepen over de hele wereld gedurende de decennia nadat streptomycine werd ontdekt.

Bacteriën uit de bodem moeten divers evolueren, biologisch actieve natuurlijke producten om te overleven in een vijandige en competitieve wereld. Die natuurlijke producten hebben een enorm potentieel om als medicijnen te dienen of andere doeleinden te dienen, als ze ontdekt kunnen worden, bestudeerd en begrepen, zegt Sheen.

Om deze moleculen te construeren, moeten de bacteriën zelf als chemici optreden, soms innovatieve processen bedenken, zoals nieuwe katalytische enzymen, zegt Song Meng, doctoraat, een hoofdauteur van de publicatie.

"De studie van natuurlijke producten stelt ons in staat om te onderzoeken hoe de natuur eenvoudige bouwstenen gebruikt om de meest complexe structuren op te bouwen die de mensheid ooit heeft gezien, die kansen biedt voor het ontdekken van enzymen en potentiële impact op het hele gebied van organische chemie, ' zegt Meng.

Door te leren hoe de natuur natuurlijke producten bouwt, de onderzoekers in het laboratorium van Shen willen toekomstige inspanningen op diverse gebieden, zoals microbiologie, biotechnologie, organische chemie, en medicinale chemie.

Studie co-auteurs Meng en Andrew Steele, doctoraat, herinnerden zich het moment dat ze wisten dat ze hun doel zouden bereiken.

"We hadden onvermoeibaar gewerkt om onstabiele persulfiden te maken. Ze worden afgebroken tot stinkende waterstofsulfide, dus de eerste keer dat we rotte eieren rook, wisten we dat we een doorbraak hadden gemaakt, ' zegt Steele.

Snel na, ze ontdekten de thiocysteïnelyasen, een familie van voorheen onbekende enzymen die de natuur gebruikt om persulfiden te maken als belangrijke tussenproducten om de hele leinamycinefamilie van natuurlijke producten op te bouwen.

De collectie natuurlijke producten is de sleutel tot hun succes geweest, voegt Edward Kalkreuter toe, doctoraat, een co-auteur op het papier.

"Terwijl traditioneel slechts één biosynthetische route tegelijk kon worden bestudeerd, onze stamcollectie stelt ons nu in staat om evolutionair verwante families te ontdekken, waardoor veel vergelijkbare trajecten tegelijk worden vergeleken en geëvalueerd, " hij voegt toe.

De enzymen die de vorming van persulfide mogelijk maken, zullen in de toekomst waarschijnlijk een breed scala aan potentiële toepassingen hebben, ze voegen toe.

"Persulfiden zijn gevonden in tal van fundamentele en ziektegerelateerde biochemische systemen, maar het gebied van synthetische chemie heeft slechts een paar gespecialiseerde methoden tot zijn beschikking om ze te genereren, " zegt Steele. "We ontdekten dat de natuur ons een oplossing heeft geboden om dit probleem aan te pakken."

De huidige ontdekking verrijkt de gereedschapskist die nodig is om zwavelhoudende verbindingen te ontwikkelen, en maakt de weg vrij voor synthetische biologen om geheel nieuwe klassen moleculen te ontwikkelen om de chemie te beïnvloeden, biologie, en medicijnen, ze zeggen.

"Ik vertel mijn studenten, als je iets wilt ontdekken, ontdek hoe de natuur het doet, die een oplossing kan bieden, "zegt Sheen.