Naast antilichamen en witte bloedcellen, het immuunsysteem zet peptiden in om virussen en andere pathogenen te bestrijden. Synthetische peptiden kunnen deze verdediging versterken, maar gaan niet lang mee in het lichaam, dus ontwikkelen onderzoekers stabiele peptide-nabootsers. Vandaag, wetenschappers melden succes bij het gebruik van mimics die bekend staan ​​​​als peptoïden om dieren met herpesvirusinfecties te behandelen. Deze kleine synthetische moleculen zouden op een dag vele soorten infecties kunnen genezen of voorkomen, inclusief COVID-19.

De onderzoekers presenteren hun resultaten op de najaarsbijeenkomst van de American Chemical Society (ACS).

"In het lichaam, antimicrobiële peptiden zoals LL-37 helpen virussen, bacteriën, schimmels, kankercellen en zelfs parasieten onder controle, " zegt Annelise Barron, doctoraat, een van de hoofdonderzoekers van het project. Maar peptiden worden snel geklaard door enzymen, dus het zijn geen ideale kandidaat-geneesmiddelen. In plaats daarvan, zij en haar collega's emuleerden de belangrijkste biofysische eigenschappen van LL-37 in kleinere, stabielere moleculen die peptoïden worden genoemd. "Peptoïden zijn gemakkelijk te maken, " zegt Barron, die aan de Stanford University werkt. "En in tegenstelling tot peptiden, ze worden niet snel afgebroken door enzymen, zodat ze in een veel lagere dosis kunnen worden gebruikt."

Peptiden bestaan ​​uit korte sequenties van aminozuren, met zijketens gebonden aan koolstofatomen in de ruggengraat van de moleculen. Deze structuur wordt gemakkelijk afgebroken door enzymen. Bij peptoïden, de zijketens zijn in plaats daarvan gekoppeld aan stikstoffen in de moleculaire ruggengraat, vormen een structuur die bestand is tegen enzymen. Ze werden voor het eerst gemaakt in 1992 door Ronald Zuckermann van Chiron Corp. doctoraat, later postdoctoraal adviseur Barron. In tegenstelling tot andere soorten peptide-nabootsers die moeizaam, meerstaps organische chemie te produceren, peptoïden zijn eenvoudig en goedkoop te maken met een geautomatiseerde synthesizer en gemakkelijk verkrijgbare chemicaliën, ze zegt. "Je kunt ze bijna net zo gemakkelijk maken als brood in een broodmachine."

Barron, Zuckermann, Gill Diamant, doctoraat, van de Universiteit van Louisville en anderen hebben Maxwell Biosciences opgericht om peptoïden te ontwikkelen als klinische kandidaten om virale infecties te voorkomen of te behandelen. Ze rapporteerden onlangs resultaten met hun nieuwste peptoïde sequenties, die zijn ontworpen om minder giftig voor mensen te zijn dan eerdere versies. In laboratoriumschalen, de verbindingen hebben SARS-CoV-2 geïnactiveerd, die COVID-19 veroorzaakt, en herpes simplex-virus-1 (HSV-1), die orale koortsblaasjes veroorzaakt, waardoor de virussen niet in staat zijn om gekweekte menselijke cellen te infecteren.

Nutsvoorzieningen, de onderzoekers rapporteren in vivo resultaten, wat aantoont dat de peptoïden veilig herpesinfecties bij muizen voorkomen wanneer ze op hun lippen worden gedept. Het team van Diamond voert aanvullende experimenten uit om de bevindingen van de muis te bevestigen. In aanvulling, zij zullen de effectiviteit van de peptoïden onderzoeken tegen HSV-1-stammen die resistent zijn tegen aciclovir, de beste huidige door de Amerikaanse Food and Drug Administration goedgekeurde antivirale behandeling voor deze aandoening, zegt Barron.

De onderzoekers bereiden zich ook voor om peptoïden te testen op activiteit tegen SARS-CoV-2 bij muizen. "COVID-19-infectie omvat het hele lichaam, als iemand er echt ziek van wordt, dus we zullen deze test intraveneus doen, evenals kijken naar de levering aan de longen, ' zegt Barron.

Maar deze antimicrobiële moleculen zouden nog veel meer toepassingen kunnen hebben. Er wordt aan Stanford gewerkt om hun impact op oor- en longinfecties te onderzoeken. En Barron heeft peptoïde monsters naar experts in andere laboratoria gestuurd om te testen tegen een reeks virussen, met veelbelovende resultaten in laboratoriumschaalstudies tegen griep, het verkoudheidsvirus, en hepatitis B en C. "In hun in vitro-onderzoeken een team ontdekte dat twee van de peptoïden de krachtigste antivirale middelen waren die ooit werden geïdentificeerd tegen MERS en oudere SARS-coronavirussen, "zegt Barron. Andere laboratoria testen de peptoïden als antischimmelmiddelen voor luchtwegen en de darm en als anti-infectieuze coatings voor contactlenzen, katheters en geïmplanteerde heup- en kniegewrichten.

Diamond en Barron onderzoeken hoe deze breedspectrumverbindingen werken. Ze lijken de virale envelop te doorboren en te breken en binden zich ook aan het RNA of DNA van het virus. Dat meervoudige mechanisme heeft het voordeel dat het het virus inactiveert, in tegenstelling tot standaard antivirale middelen, die de virale replicatie vertragen maar toch virussen in staat stellen cellen te infecteren, zegt Barron. Het maakt het ook minder waarschijnlijk dat ziekteverwekkers resistentie ontwikkelen.

Barron verwacht dat de klinische proeven binnen het jaar zullen beginnen. Indien succesvol, ze zegt, peptoïden kunnen preventief worden gegeven, bijvoorbeeld vóór vliegreizen om een ​​passagier te beschermen tegen COVID-19 - of nadat een infectie zich heeft voorgedaan, zoals wanneer een persoon de veelbetekenende tinteling voelt van een naderende koortslip.