De remming van pathologische eiwit-eiwit interacties is een veelbelovende benadering voor de behandeling van een groot aantal ziekten, waaronder vele vormen van kanker. Een team van onderzoekers heeft nu een bicyclisch peptide ontwikkeld dat bindt aan β-catenine, een eiwit dat wordt geassocieerd met bepaalde soorten tumoren. Het geheim van hun succes is de cyclische aard en de haarspeldvorm van het peptide, die een natuurlijke eiwitstructuur nabootst, ze rapporteren in het journaal Angewandte Chemie .

Vanwege de uitgebreide eiwitgebieden die betrokken zijn bij eiwit-eiwitinteracties, therapeutische benaderingen waarbij kleine moleculen betrokken zijn, zijn vaak niet succesvol. Eiwitmimetica zijn alternatieven die de ruimtelijke structuur van bindingssegmenten van natuurlijke eiwitbindingspartners nabootsen. Hoewel β-sheets - eiwitstructuren gemaakt van verschillende uitgerekte peptideketens die naast elkaar zijn gerangschikt, lijkt op een vel papier dat is gevouwen als een accordeon - spelen vaak een rol bij de interactie van eiwitten, ze zijn zelden gebruikt als basis voor mimetica. Dit komt deels omdat ze problemen hebben om de doelcel binnen te gaan, en daarom, het pathogene eiwit niet kunnen bereiken.

Onder leiding van Tom N. Grossmann, een internationaal team van de Vrije Universiteit Amsterdam (Nederland), Università degli Studi di Napoli "Federico II" (Italië), evenals AstraZeneca (Cambridge, VK), heeft nu het ontwerp gerapporteerd van β-sheet-mimetica die het intracellulaire oncogene eiwit β-catenine remmen. β-Catenine is een onderdeel van de Wnt-signaleringsroute en activeert T-celfactoren (TCF), die uiteindelijk de celgroei en -proliferatie stimuleren. Hyperactivering van de Wnt-route wordt in verband gebracht met verschillende vormen van kanker. Remming van de interactie tussen β-catenine en TCF is dus een aantrekkelijke therapeutische benadering.

Gebaseerd op de bekende structuur van β-catenine wanneer het zich in een complex met een eiwit bevindt, het team produceerde eerst een bindende partner voor β-catenine. Deze partner is een ringvormig peptide dat een korte, antiparallelle β-sheet - bekend als een β-haarspeldstructuur - wanneer het is gebonden aan β-catenine, zoals blijkt uit een analyse van de kristalstructuur. Het idee was om dit cyclische peptide in de haarspeldvorm te fixeren door een extra brug te introduceren. Dit genereert een bicyclische structuur die de binding aan β-catenine versterkt. Door een reeks verschillende gesynthetiseerde varianten te gebruiken, het team was in staat om verschillende bicyclische peptiden te identificeren met een hoge affiniteit voor β-catenine. Tussen deze, ze vonden een verbinding die (anders dan het oorspronkelijke cyclische peptide) met succes cellen binnendringt en de oncogene Wnt-signaalcascade aanzienlijk remt.

Dit nieuw ontwikkelde bicyclische β-sheet-mimeticum vormt dus een mogelijk startpunt voor de ontwikkeling van nieuwe antitumormiddelen die cellulaire Wnt-signalering remmen. Deze strategie zou ook kunnen worden gebruikt voor het ontwerp van verdere remmers van andere eiwit-eiwitinteracties die worden gemedieerd door β-sheets.