In het laatste decennium, wetenschappers ontdekten een eigenaardigheid van medicijnchemie:als je een eenvoudige bouwsteen met één koolstofatoom aan een medicijn toevoegt, het kan het medicijn krachtiger maken, minder giftig, of stabieler.

Het toevoegen van deze één-koolstof-methylgroep verbetert de medicijnen vaak genoeg, het leverde de term het "magische methyl" -effect op. Ondanks de eenvoud van dit concept, het toevoegen van een methylgroep aan een medicijn is geen sinecure. Het kan agressieve chemicaliën vereisen, gebruik moeilijke omstandigheden, of het gaat om het helemaal opnieuw bereiden van een gemodificeerd medicijn.

Maar in nieuw onderzoek scheikundigen van de Universiteit van Wisconsin-Madison en het farmaceutische bedrijf Merck onthullen een rechttoe rechtaan, flexibele nieuwe manier om die methylgroep toe te voegen aan een reeks eenvoudige en complexe moleculen. Meer dan duizenden miniatuurexperimenten, ontdekten de wetenschappers dat wanneer geactiveerd door blauw licht, de juiste mix van chemicaliën kan de toevoeging bij kamertemperatuur bewerkstelligen, een belangrijke verbetering van het proces.

Geneesmiddelenontwikkelaars zouden de techniek kunnen gebruiken om te testen of een kandidaat-geneesmiddel kan worden verbeterd met een nieuwe methylgroep, mogelijk anders veelbelovende medicijnen van de vuilnisbelt te redden. De onderzoekers publiceerden hun bevindingen in het tijdschrift Wetenschap .

Vaak, nieuwe medicijnen mislukken omdat slechts één eigenschap niet goed genoeg is voor de echte wereld. Misschien duurt het niet lang genoeg in het lichaam, bijvoorbeeld.

"Normaal gesproken is het in dat stadium dat als je een waterstofatoom kunt vervangen door een methylgroep, het zou zomaar dat laatste probleem kunnen oplossen dat het tot de finish brengt, " zegt studie eerste auteur Aristidis Vasilopoulos, die het werk voltooide terwijl een doctoraatsstudent in het laboratorium van Shannon Stahl bij UW-Madison. "Deze nieuwe reactie is algemeen genoeg en eenvoudig genoeg, je kunt gewoon een van deze medicijnverbindingen nemen die vlak voor de finish vastzitten en het proberen en kijken of het die eigenschappen gaat verbeteren die belangrijk zijn.

De bindingen tussen koolstof- en waterstofatomen zijn doorgaans zeer stabiel, waardoor ze resistent zijn tegen nieuwe combinaties. Dus, het toevoegen van een op koolstof gebaseerde methylgroep aan de op koolstof gebaseerde ruggengraat van een medicijn vereist een manier om de betrokken atomen te activeren.

Er zijn een paar beproefde manieren om energie aan een chemische reactie toe te voegen. Een daarvan is om te beginnen met energierijke materialen. Een andere is om licht toe te voegen. Vasilopoulos probeerde beide. ruim 1 000 subtiel verschillende experimenten in het Merck-lab in New Jersey, hij werkte met reactieve verbindingen die bekend staan ​​als peroxiden, die dienden als een bron van hoogenergetische methylgroepen, en verschillende blauw- en violet-lichtabsorberende chemicaliën. Geen van die experimenten werkte bijzonder goed.

"Ik kwam terug naar Madison om enkele van de experimenten die ik had gedaan opnieuw te proberen, "zegt Vasilopoulos. Toen stuitte hij op een lichtgevoelige chemische stof die hij nog niet had geprobeerd. "En dat gaf me het 'eureka'-resultaat."

Het blijkt dat het toevallige molecuul helpt om energie over te dragen van licht naar het peroxide, het in tweeën splitsen. Het gebroken peroxide produceert dan een hoogenergetische methylgroep en een hoogenergetisch medicijnmolecuul, beide als verbindingen die radicalen worden genoemd. Radicalen zijn als chemische bliksemschichten:ze zoeken een doelwit en schieten het met energie op.

Wanneer deze twee radicalen elkaar vinden, ze combineren soms en produceren het gewilde gemethyleerde product. Door de reactieomstandigheden aan te passen, de chemici kunnen die twee verbindingen in evenwicht brengen om de opbrengst van het eindproduct te maximaliseren.

Maar, als bliksemschichten, radicalen zijn moeilijk te controleren en vinden elkaar niet altijd. Dus, in een andere reeks experimenten, Vasilopoulos ontdekte dat een andere stof - een katalysator met een nikkelatoom - als sjabloon kan worden gebruikt om de twee radicale moleculen op een meer voorspelbare manier samen te brengen om het gewenste product te maken.

In verschillende proof-of-concept-experimenten, de methode voegde een methylgroep toe aan een breed scala aan moleculen met efficiënties variërend van 28% tot 61%.

"De substraten die we gebruikten variëren van bouwstenen in een vroeg stadium die een eenvoudige structuur kunnen zijn die kan worden omgezet in een medicijn, helemaal tot in de handel verkrijgbare medicijnen, " zegt Vasilopoulos, die nu senior wetenschapper is bij het farmaceutische bedrijf AbbVie in Chicago.

Het is een andere uitdaging om te bepalen waar de methylgroep op een chemische ruggengraat terechtkomt. De scheikundigen ontdekten dat het toevoegen van een zuur aan het reactiemengsel hen enige controle gaf over waar de methyl terechtkwam. Het zuur maakt sommige locaties in de buurt van stikstofatomen minder gunstig, waardoor het waarschijnlijker is dat de methylgroep zich aan de op één na beste locatie zal hechten. Veel medicijnverbindingen hebben zulke stikstofatomen, waardoor deze strategie nuttig is voor het op een gecontroleerde manier wijzigen van medicijnen.

"Ik gaf dit project een verwaarloosbare kans op succes toen Aris het me voor het eerst voorstelde, " zegt Stahl. "Nu hij het voor elkaar kreeg, het lijkt redelijk om het 'magische methylering' te noemen."