Wat gebeurt er precies als het coronavirus SARS-CoV-2 een cel infecteert? In een artikel gepubliceerd in Natuur , een team van de Technische Universiteit van München (TUM) en het Max Planck Instituut voor Biochemie schetst een uitgebreid beeld van het virale infectieproces. Voor de eerste keer, de interactie tussen het coronavirus en een cel is gedocumenteerd op vijf verschillende proteomics-niveaus tijdens virale infectie. Deze kennis zal helpen om het virus beter te begrijpen en mogelijke aanknopingspunten voor therapieën te vinden.

Wanneer een virus een cel binnendringt, virale en cellulaire eiwitmoleculen beginnen te interageren. Zowel de replicatie van het virus als de reactie van de cellen zijn het resultaat van complexe eiwitsignaleringscascades. Een team onder leiding van Andreas Pichlmair, Hoogleraar Immunopathologie van Virale Infecties aan het Instituut voor Virologie van de TUM, en Matthias Mann, Hoofd van de afdeling Proteomics en Signaaltransductie van het Max Planck Institute of Biochemistry, heeft systematisch vastgelegd hoe menselijke longcellen reageren op individuele eiwitten van de COVID-19-pathogeen SARS-CoV-2 en het SARS-coronavirus, waarvan de laatste al langer bekend is.

Een gedetailleerde interactiekaart

Hiertoe, meer dan 1200 monsters werden geanalyseerd met behulp van de modernste massaspectrometrietechnieken en geavanceerde bio-informatische methoden. Het resultaat is een vrij toegankelijke dataset die informatie geeft over aan welke cellulaire eiwitten de virale eiwitten binden en wat de effecten van deze interacties op de cel zijn. In totaal, 1484 interacties tussen virale eiwitten en menselijke cellulaire eiwitten werden ontdekt. "Hadden we alleen naar eiwitten gekeken, echter, we zouden belangrijke informatie hebben gemist, ", zegt Andreas Pichlmair. "Een database die alleen het proteoom bevat, zou een kaart zijn die alleen de plaatsnamen bevat, maar geen wegen of rivieren. Als je wist van de verbanden tussen de punten op die kaart, je zou veel meer nuttige informatie kunnen krijgen."

Volgens Pichlmair, belangrijke tegenhangers van het netwerk van verkeersroutes op een kaart zijn eiwitmodificaties die fosforylering en ubiquitinatie worden genoemd. Beide zijn processen waarbij andere moleculen aan eiwitten worden gehecht, waardoor hun functies veranderen. In een lijst van eiwitten, deze veranderingen worden niet gemeten, zodat er geen manier is om te weten of eiwitten actief of inactief zijn, bijvoorbeeld. "Door ons onderzoek we wijzen systematisch functies toe aan de afzonderlijke componenten van de ziekteverwekker, naast de cellulaire moleculen die door het virus worden uitgeschakeld, " legt Pichlmair uit. "Er is tot nu toe geen vergelijkbare mapping voor SARS-CoV-2 geweest, ", voegt Matthias Mann toe. "In zekere zin, we hebben vijf dimensies van het virus tijdens een infectie onder de loep genomen:de eigen actieve eiwitten en de effecten op het gastheerproteoom, alomtegenwoordig, fosfoproteoom en transcriptoom."

Inzichten in hoe het virus werkt

Onder andere, de database kan ook dienen als hulpmiddel om nieuwe medicijnen te vinden. Door eiwitinteracties en modificaties te analyseren, kwetsbaarheid hotspots van SARS-CoV-2 kunnen worden geïdentificeerd. Deze eiwitten binden zich aan bijzonder belangrijke partners in cellen en kunnen dienen als mogelijke startpunten voor therapieën. Bijvoorbeeld, de wetenschappers concludeerden dat bepaalde verbindingen de groei van SARS-CoV-2 zouden remmen. Onder hen waren sommigen waarvan de antivirale functie bekend is, maar ook enkele verbindingen die nog niet zijn onderzocht op werkzaamheid tegen SARS-CoV-2. Verdere studies zijn nodig om te bepalen of ze werkzaam zijn bij klinisch gebruik tegen COVID-19.

"Momenteel, we werken aan nieuwe anti-COVID-19 kandidaat-geneesmiddelen, die we door onze analyses hebben kunnen identificeren, ", zegt Andreas Pichlmair. "We ontwikkelen ook een scoresysteem voor automatische identificatie van hotspots. Ik ben ervan overtuigd dat gedetailleerde datasets en geavanceerde analysemethoden ons in staat zullen stellen om in de toekomst gerichter effectieve medicijnen te ontwikkelen en bijwerkingen vooraf te beperken."