Meer dan alleen een teken van ziekte, slijm is een cruciaal onderdeel van de afweer van ons lichaam tegen ziekten. Elke dag, ons lichaam produceert meer dan een liter van de glibberige substantie, met een oppervlakte van meer dan 400 vierkante meter om microbiële indringers te vangen en te ontwapenen.

Slijm wordt gemaakt van mucinen - eiwitten die zijn versierd met suikermoleculen. Veel wetenschappers proberen synthetische versies van mucinen te maken in de hoop hun gunstige eigenschappen te repliceren. In een nieuwe studie, onderzoekers van MIT hebben nu synthetische mucinen gegenereerd met een polymeerruggengraat die de structuur en functie van natuurlijk voorkomende mucinen nauwkeuriger nabootsen. Het team toonde ook aan dat deze synthetische mucinen het bacteriële toxine dat cholera veroorzaakt effectief kunnen neutraliseren.

De bevindingen kunnen onderzoekers helpen een beter idee te krijgen van welke kenmerken van mucines bijdragen aan verschillende functies, vooral hun antimicrobiële functies, zegt Laura Kiessling, de Novartis hoogleraar scheikunde aan het MIT. Het repliceren van die functies in synthetische mucines zou uiteindelijk kunnen leiden tot nieuwe manieren om infectieziekten te behandelen of te voorkomen, en het is minder waarschijnlijk dat dergelijke materialen leiden tot het soort resistentie dat optreedt bij antibiotica, ze zegt.

"We willen heel graag begrijpen welke kenmerken van mucines belangrijk zijn voor hun activiteiten, en die eigenschappen nabootsen zodat je virulentiepaden in microben zou kunnen blokkeren, " zegt Kiessling, wie is de senior auteur van de nieuwe studie.

Het lab van Kiessling werkte aan dit project samen met Katharina Ribbeck, de Mark Hyman, Jr. Loopbaanontwikkeling Hoogleraar Biologische Technologie, en Richard Schrock, de FG Keyes emeritus hoogleraar scheikunde, die ook de auteurs van het artikel zijn. De hoofdauteurs van het artikel, die vandaag verschijnt in ACS Centrale Wetenschap , zijn voormalig MIT-afgestudeerde student Austin Kruger en MIT-postdoc Spencer Brucks.

Geïnspireerd door slijm

Kiessling en Ribbeck bundelden hun krachten om in 2018 slijmgeïnspireerde materialen te maken, met financiering van een Professor Amar G. Bose Research Grant. De belangrijkste bouwstenen van slijm zijn mucinen:lange, bottlebrush-achtige eiwitten met veel suikermoleculen die glycanen worden genoemd. Ribbeck heeft ontdekt dat deze mucinen veel belangrijke functies van infectieuze bacteriën verstoren, inclusief hun vermogen om toxines af te scheiden, communiceer met elkaar, en hechten aan celoppervlakken.

Die kenmerken hebben ertoe geleid dat veel wetenschappers hebben geprobeerd kunstmatige versies te genereren die bacteriële infecties kunnen helpen voorkomen of behandelen. Echter, mucinen zijn zo groot dat het moeilijk is om hun structuur nauwkeurig te repliceren. Elk mucinepolymeer heeft een lange ruggengraat bestaande uit duizenden aminozuren, en veel verschillende glycanen kunnen aan deze ruggengraat worden gehecht.

In de nieuwe studie de onderzoekers besloten zich te concentreren op de ruggengraat van het polymeer. Om te proberen de structuur te repliceren, ze gebruikten een reactie genaamd ringopening metathesepolymerisatie. Tijdens dit soort reacties, een koolstofhoudende ring wordt geopend om een ​​lineair molecuul te vormen dat een koolstof-koolstof dubbele binding bevat. Deze moleculen kunnen vervolgens worden samengevoegd om lange polymeren te vormen.

In 2005, Schrock deelde de Nobelprijs voor Scheikunde voor zijn werk aan het ontwikkelen van katalysatoren die dit soort reacties kunnen aansturen. Later, hij ontwikkelde een katalysator die specifiek de "cis"-configuratie van de producten zou kunnen opleveren. Elk koolstofatoom in de dubbele binding heeft meestal een andere chemische groep eraan vast, en in de cis-configuratie, beide groepen bevinden zich aan dezelfde kant van de dubbele binding. In de "trans"-configuratie, de groepen staan ​​aan weerszijden.

Om hun polymeren te maken, de onderzoekers gebruikten de katalysator van Schrock, die is gebaseerd op wolfraam, om cis-versies van mucine-mimetische polymeren te vormen. Ze vergeleken deze polymeren met die geproduceerd door een andere, op ruthenium gebaseerde katalysator, die trans-versies creëert. Ze ontdekten dat de cis-versies veel meer leken op natuurlijke mucines, dat wil zeggen, ze vormden zeer langwerpig, in water oplosbare polymeren. In tegenstelling tot, de trans-polymeren vormden bolletjes die samenklonterden in plaats van uit te rekken.

Mucines nabootsen

De onderzoekers testten vervolgens het vermogen van de synthetische mucinen om de functies van natuurlijke mucinen na te bootsen. Bij blootstelling aan het toxine geproduceerd door Vibrio cholerae, de langwerpige cis-polymeren waren veel beter in staat om het toxine op te vangen dan de trans-polymeren, vonden de onderzoekers. In feite, de synthetische cis-mucine-nabootsers waren zelfs effectiever dan natuurlijk voorkomende mucines.

De onderzoekers ontdekten ook dat hun langwerpige polymeren veel beter oplosbaar waren in water dan de trans-polymeren, waardoor ze nuttig kunnen zijn voor toepassingen zoals oogdruppels of huidbevochtigers.

Nu ze synthetische mucines kunnen maken die het echte werk effectief nabootsen, de onderzoekers zijn van plan te bestuderen hoe de functies van mucinen veranderen wanneer verschillende glycanen aan de ruggengraat worden gehecht. Door de samenstelling van de glycanen te veranderen, ze hopen synthetische mucinen te ontwikkelen die de virulentieroutes van een verscheidenheid aan microben kunnen dempen.

"We denken na over manieren om mucines nog beter na te bootsen, maar deze studie is een belangrijke stap om te begrijpen wat relevant is, ', zegt Kiessling.