Een internationaal team onder leiding van het iHuman Institute, ShanghaiTech University bepaalde de moleculaire structuur van de menselijke glucagon-achtige peptide-1-receptor (GLP-1R). De resultaten, beschreven in het artikel getiteld "Human GLP-1 receptor transmembrane domain structure in complex with allosteric modulators, " verschijnt 17 mei, 2017 in het journaal Natuur . Deze studie is samen gepubliceerd in Nature met een begeleidend artikel onder leiding van collega's van het Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM) waarin de glucagon-receptor van volledige lengte wordt beschreven.

GLP-1R is een algemeen erkend medicijndoelwit voor type 2 diabetes, geïllustreerd door verschillende peptidische therapeutische middelen op de markt, met een gezamenlijke omzet van enkele miljarden dollars per jaar. Wereldwijd, de kosten in verband met de behandeling van diabetes en de complicaties ervan worden geschat op meer dan $ 200 miljard per jaar. Diabetes groeit in een alarmerend tempo over de hele wereld, met de meest significante en recente groei in China.

De GLP-1R-structuur werd bepaald in complex met negatieve allosterische modulatoren (NAM's). De NAM's blokkeren de activering van GLP-1R door in de holte tussen helices VI en VII in te brengen, terwijl PAM's voornamelijk binden aan de ruimte tussen helices V en VI, waardoor de activering mogelijk is. "Deze structuur is een van de heilige gralen van de ontdekking van GPCR-geneesmiddelen, " zei professor Raymond Stevens van het iHuman Institute, ShanghaiTech University die de studie mede leidde.

Oraal beschikbare therapieën met kleine moleculen zijn al tientallen jaren intensief gezocht door veel farmaceutische bedrijven om de peptiden te vervangen. "GPCR's die peptiden binden, kunnen bijzonder uitdagend zijn voor het ontdekken van kleine moleculen, gezien meerdere verbindingspunten, " zei iHuman universitair hoofddocent Gaojie Song.

"Deze grote onderneming begon in 2002 toen we op zoek waren naar GLP-1R-agonisten met kleine moleculen, " zei professor Ming-Wei Wang van SIMM en Fudan University, die de studie mede leidde. "Onze mislukte pogingen om de eerste oraal actieve GLP-1R-agonist Boc5 te maken, hebben ons ertoe gebracht te concluderen dat structurele biologie met hoge resolutie de voorkeursoplossing is voor drugability. "