Wetenschappers van de Universiteit van Wisconsin-Madison hebben een manier ontwikkeld om de eigen recyclingmachines van een cel te gebruiken om ziekteverwekkende eiwitten te vernietigen. een technologie die geheel nieuwe soorten medicijnen zou kunnen produceren.

Sommige kankers, bijvoorbeeld, zijn geassocieerd met abnormale eiwitten of een overmaat aan normaal onschadelijke eiwitten. Door ze te elimineren, onderzoekers geloven dat ze de onderliggende oorzaak van ziekte kunnen behandelen en een gezond evenwicht in cellen kunnen herstellen.

De nieuwe techniek bouwt voort op een eerdere strategie van onderzoekers en farmaceutische bedrijven om eiwitten die zich in een cel bevinden te verwijderen, en breidt dit systeem uit met eiwitten buiten of op het oppervlak van levercellen.

"Vroeger, om een ​​nieuw medicijn te ontwikkelen, we moesten vaak een molecuul vinden dat aan het eiwit van interesse bond en ook de functie van het eiwit veranderde. Maar er zijn veel potentiële eiwitten die in verband worden gebracht met ziekten waarvan je de functie niet gemakkelijk kunt blokkeren, " zegt Weiping Tang, een professor in farmacie en scheikunde aan de Universiteit van Wisconsin-Madison die het nieuwe onderzoek leidde. "Met de gerichte strategie voor eiwitafbraak, we kunnen achter veel van die eiwitten aan gaan."

Tang, met collega's van de UW-Madison School of Pharmacy, demonstreerde de nieuwe methode in proof-of-concept-experimenten op in het laboratorium gekweekte levercellen. Ze waren in staat om meerdere extracellulaire eiwitten te neutraliseren, inclusief EGFR, een kanker-geassocieerd eiwit. De wetenschappers publiceerden hun bevindingen op 4 maart in het tijdschrift ACS Centrale Wetenschap .

De technologie werkt net als het afvalinzamelingssysteem van een stad. Antilichamen hechten tags voor vernietiging aan specifieke eiwitten, markeren als ongewenst. Een shuttle-eiwit op de levercel, dienst doen als een soort vuilniswagen, herkent deze markeringen, verzwelgt het eiwit, en brengt het naar het eiwitverteringscompartiment van de cel, die het eiwit afbreekt in herbruikbare delen.

Veel onderzoekers hebben de afgelopen jaren waaronder de Tang-groep, hebben hulpmiddelen ontwikkeld om selectief bepaalde cellulaire eiwitten die aan de binnenkant van cellen worden gevonden, te vernietigen, PROTAC's genoemd. Meerdere op PROTAC gebaseerde geneesmiddelen zijn nu in klinische onderzoeken om verschillende kankers te behandelen.

Het Tang-lab breidt nu de reikwijdte van doelen uit naar extra eiwitten die buiten of op het oppervlak van de levercel worden gevonden. Ze hebben zich tot het lysosoom gewend, een compartiment van de cel dat allerlei materialen verteert en vernietigt, inclusief wat de cel van buitenaf opslokt. Omdat de lever het primaire orgaan is dat eiwitten in het lichaam afbreekt, het is een ideaal weefsel om selectief ongewenste eiwitten af ​​te breken.

Om toegang te krijgen tot het lysosoom, de onderzoekers vertrouwden op een lysosoom-shuttle genaamd ASGPR. De shuttle bevindt zich voornamelijk op het oppervlak van levercellen. Het herkent bepaalde suikers op eiwitten en levert de eiwitten aan het lysosoom voor de spijsvertering.

Om ASGPR aan te moedigen om ziekteverwekkende eiwitten te herkennen en te helpen vernietigen, onderzoekers in eerdere studies leerden dat ze drie specifieke suikers aan de eiwitten konden hechten. Maar eerst moesten ze uitzoeken hoe ze die konden vastmaken aan de eiwitten die ze wilden elimineren.

Tang's groep richtte zich op antilichamen, die ideale kandidaten zijn omdat ze specifieke eiwitten herkennen en eraan binden. Het team bevestigde de suikerachtige tag die ASGPR zou activeren aan een antilichaam dat de specifieke eiwitten zou opsporen die ze hoopten te vernietigen. Op deze manier, de wetenschappers konden het eiwit naar het lysosoom van levercellen brengen met dit zeer gerichte afvalverzamelsysteem.

Ze testten hun technologie tegen verschillende eiwitten, inclusief EGFR, die tumoren in overmaat produceren. Door de suikerachtige tag aan een EGFR-antilichaam te bevestigen, de wetenschappers waren in staat om een ​​aanzienlijke hoeveelheid van het eiwit uit te putten dat zich anders ophoopte buiten de kankerlevercellen die in het laboratorium waren gekweekt.

Het lab van Tang werkt nu aan het verfijnen van de ASGPR-methode door deze effectiever te maken, en om de strategie uit te breiden om eiwitten op het oppervlak van andere soorten cellen te vernietigen. Ze zijn ook geïnteresseerd in samenwerking met andere onderzoekers om hen te helpen bij het testen van de verwijdering van een breder scala aan ziektegerelateerde eiwitten.

"Ik geloof dat er een grote toekomst voor ons ligt, maar we moeten onze middelen en tijd investeren om de strategie voor eiwitafbraak verder te onderzoeken, ' zegt Tang.