Een onderzoeksteam van apothekers aan de Universiteit van Bonn heeft twee families van werkzame stoffen ontdekt die de replicatie van het SARS-CoV-2-coronavirus kunnen blokkeren. De kandidaat-geneesmiddelen zijn in staat om het belangrijkste enzym van het virus uit te schakelen, het zogenaamde hoofdprotease. Het onderzoek is gebaseerd op laboratoriumexperimenten. Uitgebreide klinische proeven zijn nog nodig voor hun verdere ontwikkeling als therapeutische geneesmiddelen. De resultaten zijn nu gepubliceerd in het tijdschrift Angewandte Chemie .

Om het SARS-CoV-2-coronavirus te repliceren, het vertrouwt op het hoofdprotease als een sleutelenzym. Het virus laat eerst zijn genoom vertalen van RNA naar een grote eiwitstreng. Het virale hoofdprotease knipt deze eiwitketen vervolgens in kleinere stukjes, waaruit de nieuwe virusdeeltjes worden gevormd. "De belangrijkste protease is een zeer veelbelovend startpunt voor onderzoek naar geneesmiddelen tegen het coronavirus, " zegt Prof. Dr. Christa E. Müller van het Farmaceutisch Instituut van de Universiteit van Bonn. "Als dit enzym wordt geblokkeerd, virale replicatie in de lichaamscellen wordt gestopt." De onderzoeker is lid van het transdisciplinair onderzoeksgebied "Life and Health" aan de Universiteit van Bonn.

De farmaceutisch chemici ontwierpen een groot aantal potentiële remmers op basis van de structuur van het belangrijkste protease en het mechanisme waarmee het belangrijke virusreplicerende enzym werkt. "Een geschikte remmer moet voldoende stevig aan het hoofdprotease binden om zijn actieve plaats te kunnen blokkeren, " zegt Prof. Dr. Michael Gütschow, die aan het hoofd staat van een onafhankelijke onderzoeksgroep over dergelijke remmers aan het Farmaceutisch Instituut van de Universiteit van Bonn.

Fluorescerend testsysteem

Daarna begon de experimentele fase. De onderzoekers ontwikkelden een nieuw testsysteem voor high-throughput screening. Ze boden het belangrijkste protease een substraat aan waaraan een reportermolecuul was gekoppeld. Toen het protease deze koppeling katalytisch splitste, de fluorescentie van het product was meetbaar. Echter, als een gelijktijdig toegediende remmer met succes de activiteit van het protease blokkeerde, er was geen fluorescentie. "Voor de meeste testverbindingen we hebben geen enzymremming waargenomen. Maar in zeldzame gevallen in onze uitgebreide tests, fluorescentie werd onderdrukt:dit waren de hits waarop we hadden gehoopt in onze zoektocht naar remmers van het virale protease, " meldt Gütschow.

Zoals kauwgom in het katalytische centrum

De high-throughput screening van de onderzoekers toonde twee klassen medicijnen die bijzonder veelbelovend leken. Aangepaste verbindingen van beide klassen werden vervolgens opnieuw gesynthetiseerd. Ze plakken aan de belangrijkste protease zoals kauwgom en blokkeren het cruciale katalytische centrum, wat voorkomt dat het hoofdprotease de virusreplicatie voorbereidt. "Sommige verbindingen hebben zelfs een ander effect, "Müller meldt. "Ze remmen ook een menselijk enzym dat het virus helpt lichaamscellen binnen te dringen."

De deelnemers hebben heel verschillende expertises ingebracht in het onderzoek. "Alleen door een goede samenwerking hebben we kunnen ontwerpen, geschikte kandidaat-geneesmiddelen synthetiseren en biochemisch karakteriseren, ", zegt Gütschow. "De beste verbindingen vertegenwoordigen veelbelovende leidende structuren voor de ontwikkeling van geneesmiddelen, ", zegt Müller. Echter, uitgebreide klinische onderzoeken moeten nog bewijzen of deze kandidaten ook de replicatie van SARS-coronavirus-2 bij mensen remmen, Gütschow voegt eraan toe.