boor, een metalloïde element dat naast koolstof zit in het periodiek systeem, heeft veel eigenschappen die het potentieel bruikbaar maken als medicijncomponent. Niettemin, slechts vijf door de FDA goedgekeurde medicijnen bevatten boor, grotendeels omdat moleculen die boor bevatten onstabiel zijn in de aanwezigheid van moleculaire zuurstof.

MIT-chemici hebben nu een boorbevattende chemische groep ontworpen die 10, 000 keer stabieler dan zijn voorgangers. Dit zou het mogelijk kunnen maken om borium in medicijnen op te nemen en mogelijk het vermogen van de medicijnen om hun doelwitten te binden, verbeteren. zeggen de onderzoekers.

"Het is een entiteit die medicinale chemici kunnen toevoegen aan verbindingen waarin ze geïnteresseerd zijn, om gewenste eigenschappen te bieden die geen enkel ander molecuul zal hebben, " zegt Ron Raines, de Firmenich Professor of Chemistry aan het MIT en de senior auteur van de nieuwe studie.

Om het potentieel van deze aanpak aan te tonen, Raines en zijn collega's toonden aan dat ze de eiwitbindingssterkte konden verbeteren van een medicijn dat wordt gebruikt voor de behandeling van ziekten die worden veroorzaakt door het verkeerd vouwen van een eiwit dat transthyretine wordt genoemd.

MIT-afgestudeerde student Brian Graham en voormalig afgestudeerde student Ian Windsor zijn de hoofdauteur van de studie, die deze week verschijnt in de Proceedings van de National Academy of Sciences . Voormalig MIT-postdoc Brian Gold is ook een auteur van het artikel.

Honger naar elektronen

Borium wordt het meest aangetroffen in de aardkorst in de vorm van mineralen zoals borax. Het bevat één elektron minder dan koolstof en is hongerig naar extra elektronen. Wanneer boor wordt opgenomen in een potentiële geneesmiddelverbinding, die honger naar elektronen leidt er vaak toe dat het interageert met een zuurstofmolecuul (O2) of een andere reactieve vorm van zuurstof, die de verbinding kan vernietigen.

Het boorbevattende medicijn bortezomib, die voorkomt dat cellen gebruikte eiwitten kunnen afbreken, is een effectief middel voor kankerchemotherapie. Echter, het medicijn is onstabiel en wordt gemakkelijk vernietigd door zuurstof.

Eerder onderzoek heeft aangetoond dat de stabiliteit van boorhoudende verbindingen kan worden verhoogd door benzeen toe te voegen, een zes-koolstofring. in 2018, Raines en zijn collega's gebruikten deze aanpak om een ​​aangepaste versie te maken van een medicijn genaamd darunavir, een proteaseremmer die wordt gebruikt om hiv/aids te behandelen. Ze ontdekten dat dit molecuul veel sterker aan HIV-protease bond dan de originele versie van darunavir. Echter, latere studies onthulden dat het molecuul onder fysiologische omstandigheden nog steeds niet lang overleefde.

In de nieuwe krant de onderzoekers besloten een chemische groep, een carboxylaat genaamd, te gebruiken om boor verder in een molecuul te verankeren. Een zuurstofatoom in het carboxylaat vormt een sterke covalente binding - een soort binding waarbij elektronenparen tussen atomen worden gedeeld - met boor.

"Die covalente binding kalmeert het boor, "zegt Raines. "Het boor kan niet langer reageren met een zuurstofmolecuul zoals boor in andere contexten kan, en het behoudt nog steeds zijn gewenste eigenschappen."

Een van die gewenste eigenschappen is het vermogen om reversibele covalente bindingen te vormen met het doelwit van het geneesmiddel. Deze omkeerbaarheid zou kunnen voorkomen dat medicijnen permanent op onjuiste doelen worden vastgezet, zegt Raines. Een ander handig kenmerk is dat de boorbevattende groep - ook bekend als benzoxaboralon - veel zwakkere bindingen vormt die waterstofbruggen worden genoemd met andere moleculen, wat helpt om een ​​strakke pasvorm te garanderen zodra het juiste doelwit is gevonden.

Meer stabiliteit

Toen ze eenmaal hadden aangetoond dat benzoxaboralon in andere contexten significant stabieler was dan boor, de onderzoekers gebruikten het om een ​​molecuul te maken dat aan transthyretine kan binden. Dit eiwit, die hormonen door de bloedbaan vervoert, kan amyloïde ziekten veroorzaken wanneer het zich verkeerd vouwt en klontert. Geneesmiddelen die aan transthyretine binden, kunnen het stabiliseren en voorkomen dat het gaat klonteren. Het onderzoeksteam toonde aan dat het toevoegen van benzoxaboralon aan een bestaand medicijn het hielp om sterk te binden met transthyretine.

Benzoxaboralon kan medicinale chemici een nuttig hulpmiddel bieden dat ze kunnen onderzoeken in veel verschillende soorten medicijnen die zich binden aan eiwitten of suikermoleculen, zegt Raines. Zijn lab werkt nu aan een nieuwe versie van darunavir waarin benzoxaboralon is verwerkt. Ze hebben onlangs een manier ontwikkeld om deze verbinding te synthetiseren en zijn nu bezig met het meten van hoe sterk het bindt aan HIV-protease.

"We werken hier hard aan omdat we denken dat deze steiger veel meer stabiliteit en bruikbaarheid zal bieden dan elke andere presentatie van boor in een biologische context, ' zegt Raines.

Dit verhaal is opnieuw gepubliceerd met dank aan MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), een populaire site met nieuws over MIT-onderzoek, innovatie en onderwijs.