Als we precies weten waar eiwitten worden gefrustreerd, zou dit een grote bijdrage kunnen leveren aan het maken van betere medicijnen.

Dat is een resultaat van een nieuwe studie door wetenschappers van Rice University die op zoek zijn naar de mechanismen die belangrijke delen van biomoleculen stabiliseren of destabiliseren.

Atom-schaalmodellen door Rice-theoreticus Peter Wolynes, hoofdauteur en alumnus Mingchen Chen en hun collega's van het Centrum voor Theoretische Biologische Fysica laten zien dat niet alleen enkele specifieke gefrustreerde sequenties in eiwitten nodig zijn om ze te laten functioneren, het lokaliseren ervan biedt ook aanwijzingen om een ​​betere specificiteit voor medicijnen te bereiken.

Die kennis zou ook kunnen helpen bij het ontwerpen van medicijnen met minder bijwerkingen, zei Wolynes.

Het open-accessonderzoek van het team verschijnt in: Natuurcommunicatie .

De atoomschaalmodellen richten zich op de interacties binnen mogelijke bindingsplaatsen in plaats van de overgrote meerderheid van de interacties in eiwitten die hun vouwing begeleiden. De fijnere resolutiemodellen maken het mogelijk om co-factoren zoals chemisch actieve liganden, waaronder medicijnmoleculen. De onderzoekers zeggen dat dit vermogen nieuw inzicht geeft in waarom liganden het beste alleen door specifieke eiwitten kunnen worden opgevangen en niet door anderen.

"Onnatuurlijke liganden, " oftewel drugs, hebben de neiging om het beste te binden met die gefrustreerde zakken in eiwitten die minimaal gefrustreerd raken zodra de medicijnen binden, zei Wolynes. Een manier hebben om de details van deze minimaal gefrustreerde sites te vinden en vervolgens te leren, zou farmaceutische bedrijven helpen om veel vallen en opstaan ​​te elimineren.

"De standaardmanier om medicijnen te ontwerpen is om 10, 000 bindingsplaatsen op een eiwit om die te vinden die passen, " zei Wolynes. "We zeggen dat je niet alle mogelijke bindingsplaatsen hoeft te bemonsteren, slechts een redelijk aantal om de statistieken te begrijpen van wat zou kunnen werken in lokale omgevingen.

"Het is het verschil tussen een peiling doen en daadwerkelijk een verkiezing houden, " zei hij. "De peiling is goedkoper, maar je zult nog steeds dingen moeten bekijken."

De Rice-onderzoekers staan ​​bekend om hun energielandschapstheorie over hoe eiwitten vouwen. Het maakt meestal gebruik van grofkorrelige modellen waarin aminozuren worden weergegeven door slechts een paar sites.

Die strategie kost minder rekenkracht dan proberen de posities in de tijd van elk atoom in elk residu te bepalen, en toch is het zeer nauwkeurig gebleken in het voorspellen hoe eiwitten vouwen op basis van hun sequenties. Maar voor deze studie de onderzoekers modelleerden eiwitten en eiwit-ligandcomplexen op atomair niveau om te zien of ze konden ontdekken hoe frustratie sommige delen van een eiwit de flexibiliteit geeft die nodig is om aan andere moleculen te binden.

"Een van de geweldige dingen van het modelleren met een resolutie van alle atomen is dat het ons in staat stelt te evalueren of medicijnmoleculen goed in bindingsplaatsen passen of niet, " zei Wolynes. "Deze methode kan snel aantonen of een bindingsplaats voor een bepaald medicijn minimaal gefrustreerd zal zijn of een gefrustreerde regio zal blijven. Als nadat het molecuul bindt, de site gefrustreerd blijft, het eiwit zou kunnen herschikken of het medicijn zou zijn oriëntatie op zo'n manier kunnen veranderen dat het bijwerkingen zou kunnen veroorzaken."

Door de gefrustreerde sites te modelleren - en ze soms te veranderen om te zien wat er zou gebeuren - kunnen de onderzoekers zien hoe medicijnspecificiteit correleert met bindende pockets. Frustratie analyse, Zij schreven, biedt "een route voor screening op meer specifieke verbindingen voor het ontdekken van geneesmiddelen."

"Dit concept van frustratie was er helemaal aan het begin van ons werk aan het vouwen van eiwitten, ' zei Wolynes. 'Toen we het toepasten op echte eiwitmoleculen, we hebben enkele voorbeelden gevonden waarbij het vouwmechanisme in strijd was met wat we zouden voorspellen op basis van een perfecte trechter. Toen ontdekten we dat deze afwijkingen van het trechterbeeld optraden waar het eiwit was, in feite, enigszins gefrustreerd.

"Het was als de uitzondering die de regel bevestigt, ' zei hij. 'Iets dat altijd waar is, kan triviaal zijn. Maar als het 1% van de tijd niet waar is, het is een probleem dat moet worden opgelost, en dat hebben we kunnen doen met AWSEM, onze structuurvoorspellingssoftware."

Uitbreiding van de software om frustratie op atomair niveau te analyseren is mogelijk, zoals beschreven door de groep in een ander recent artikel. Maar de rekenkosten van het volgen van elk atoom in een eiwit zijn zo hoog dat de onderzoekers een manier nodig hadden om de bewegingen van specifieke regio's te bemonsteren waar frustratie de vouwroute zou kunnen verwarren.

"Mingchen realiseerde zich dat er een efficiënt algoritme was om de lokale omgevingen op bindingsplaatsen te bemonsteren, maar de atomistische resolutie te behouden, " zei Wolynes, die hem en Chen opmerkte, nu in de particuliere sector, gebruiken de modellen om mogelijke therapieën te onderzoeken, inclusief COVID-19-gerelateerde medicijnen.