Chemici van de Universiteit van Basel zijn erin geslaagd om twee complexe natuurlijke producten uit de groep van dithiodiketopiperazines (DTP's) te synthetiseren. Voor deze, gebruikten ze een nieuwe strategie gebaseerd op "C-H binding activatie, " resulterend in een korte en hoogrenderende route. In de meest recente editie van de Tijdschrift van de American Chemical Society , beschrijven de onderzoekers hun nieuwe concept voor de totale synthese van Epicoccin G en Rostratin A.

Bepaalde micro-organismen, zoals schimmels, zijn een rijke bron van secundaire metabolieten, die een groot potentieel hebben in medicinale toepassingen. Van bijzonder belang bij deze secundaire metabolieten zijn de dithiodiketopiperazines (DTP's), omdat ze een verscheidenheid aan interessante biologische activiteiten bezitten die kunnen worden gebruikt bij de ontwikkeling van nieuwe medicijnen tegen malaria of kanker. Echter, ondanks uitgebreide inspanningen in de afgelopen tien jaar, relatief weinig totale syntheses van deze moleculen zijn voltooid en het verkrijgen van de benodigde hoeveelheden voor verder onderzoek blijft een uitdagend doel.

Professor Olivier Baudoin en eerste auteur Pierre Thesmar van de afdeling Scheikunde van de Universiteit van Basel zijn er nu in geslaagd om een ​​efficiënte en schaalbare synthese te ontwikkelen van twee van deze structureel uitdagende natuurlijke producten.

Activering van C-H-bindingen als een nieuwe synthetische strategie

De syntheseroute die door het Basel-team werd gebruikt, maakte gebruik van een nieuwe strategie voor de constructie van het ringsysteem met een methode die bekend staat als "C-H-bindingactivering, " wat in de afgelopen jaren een waardevol synthetisch hulpmiddel is geworden. In deze belangrijke stap, twee ringen worden gelijktijdig gevormd door een tweevoudige reactie waarbij een koolstof-waterstofbinding (C-H-binding) wordt gesplitst en een koolstof-koolstofbinding (C-C-binding) wordt gevormd. Deze route biedt efficiënte toegang tot een gemeenschappelijk tussenproduct voor hoeveelheden van meerdere grammen van goedkope, in de handel verkrijgbare uitgangsmaterialen.

Dit tussenproduct werd vervolgens omgezet in de eerste natuurlijke DTP, Epicoccine G, in zeven extra stappen. Vergeleken met de vorige enkele totale synthese van hetzelfde molecuul, de huidige synthese toont 14 stappen in plaats van 17, en een veel hoger totaalrendement van 19,6 procent in plaats van 1,5 procent.

Volgende uitdaging:Rostratin A

Na de succesvolle synthese van Epicoccin G, het onderzoeksteam waagde het om Rostratin A te synthetiseren, een verwante natuurlijke DTP, voor het eerst en op grotere schaal. Dit molecuul vertoont een aantal ontmoedigende structurele elementen die een aanzienlijke aanpassing van het eindspel van de synthese noodzakelijk maakten. Na veel experimenteren, optimalisatie van elke stap en validatie op multigramhoeveelheden, Rostratin A werd gesynthetiseerd op een schaal van 500 mg. Algemeen, deze totale synthese werd voltooid in 17 stappen en met een hoge totale opbrengst van 12,7 procent.

De nieuwe strategie onthult het grote potentieel van de C–H-bindingsactiveringsmethode op het gebied van de synthese van natuurlijke producten. In een volgende stap, de onderzoekers willen andere natuurlijke DTP's en hun analogen synthetiseren om meer geavanceerde studies uit te voeren en het medicinale potentieel verder te evalueren.