Onderzoekers hebben hier een strategie bedacht om een ​​door overgangsmetaal gekatalyseerde chemische reactie enantioselectief te maken door het gebruik van een chiraal kation. Het werk werd uitgevoerd in de onderzoeksgroep van Dr. Robert Phipps.

Eerder, Robert zegt, terwijl chirale kationen op grote schaal zijn gebruikt als organokatalysatoren, ze in chemische reacties brengen die worden gekatalyseerd door overgangsmetalen om de enantioselectiviteit van de reactie te beheersen, was veel zeldzamer. Nutsvoorzieningen, na twee jaar hard werken "en veel teaminspanning, "Daar zijn ze in geslaagd.

Hun werk, gepubliceerd in Wetenschap , is "in wezen een proof-of-concept dat je dit kunt doen, en dat het kan worden gedaan op een uitdagend reactietype dat taai is gebleken met bestaande benaderingen, " hij zegt.

De Phipps-groep ontwikkelt methodologieën voor de synthese van kleine moleculen, zoals medicijnen. In de afgelopen jaren, ze hebben aanzienlijke inspanningen geleverd om katalysatoren te ontwikkelen die in staat zijn de positionele selectiviteit in chemische reacties te beheersen, d.w.z. controleren op welk punt op het molecuul de chemische reactie plaatsvindt. Ze hebben dit gedaan door liganden te ontwikkelen voor overgangsmetaalkatalysatoren die de katalysator op een bepaalde positie op het molecuul verankeren.

En ze hebben gezocht naar manieren om de liganden nog verder te verfijnen, zodat ze ze niet alleen positioneel selectief maar ook enantioselectief kunnen maken. Enantiomeren zijn spiegelbeelden - zoals een linkerhand en een rechterhand - van een molecuul. In staat zijn om te selecteren welke van de twee enantiomeren van het molecuul ze produceren, en dus welk type 'handigheid' het heeft, is essentieel.

Want hoewel één enantiomeer van het molecuul het gewenste therapeutische effect kan hebben, de andere enantiomeer kan ofwel helemaal geen effect hebben, of kan ongewenste bijwerkingen veroorzaken. Aanvullend, de chiraliteit, of 'handigheid, " van de enantiomeer kan van vitaal belang zijn bij het verzekeren van precisie in hoe het interageert binnen een biologisch systeem.

"De natuur zelf vertoont op meerdere manieren chiraliteit. Eiwitten worden gevormd uit aminozuurbouwstenen die van nature bestaan ​​als één enantiomeer, d.w.z. ze zijn met één hand te bedienen. Plus DNA bezit spiraalvormige chiraliteit, Robert legt uit. "Dus als synthetische chemici, het is heel belangrijk dat we kleine moleculen kunnen maken als afzonderlijke enantiomeren. Als we een klein molecuul in een biologisch systeem gaan plaatsen waar we hopen dat het zal zijn, bijvoorbeeld, een therapeutisch effect, de 'linkse' enantiomeer past misschien heel anders in vergelijking met de 'rechter' enantiomeer."

Drie jaar geleden, de groep ontwikkelde een ligand voor overgangsmetaalkatalysatoren die de positionele selectiviteit in een C-H-activeringsreactie regelde - een nuttige reactie die veel wordt gebruikt in de farmaceutische industrie en meestal wordt bereikt met behulp van overgangsmetaalkatalyse. Ze deden dit door een gewone bipyridine-ligandsteiger te nemen en er een anionische sulfonaatgroep aan te hechten.

Nadat deze anionische (of negatief geladen) groep aan de steiger is bevestigd, ze hadden toen een positief geladen component nodig om het in evenwicht te brengen. In hun eerdere werk de onderzoekers gebruikten een alledaags kation (tetrabutylammonium) voor deze rol, die aanvankelijk alleen bedoeld was om de oplosbaarheid van het zout in organische oplosmiddelen te verschaffen. Maar ze realiseerden zich dat "we de mogelijkheid hadden om hier een chiraal kation binnen te brengen dat mogelijk betrokken zou kunnen zijn bij de overgangstoestand van de reactie en er enige invloed op zou kunnen uitoefenen, " legt Robert uit. Dus gingen ze onderzoeken of dit mogelijk was.

doctoraat student Georgi Genov werkte eerst aan het idee, waarbij uiteindelijk nog twee Ph.D. studenten, James Douthwaite en David Gibson, en een postdoctoraal onderzoeker, Antti Lahdenperä. Ze vervingen het achirale tetrabutylammoniumkation door een chiraal kation afgeleid van het natuurlijk voorkomende antimalaria-kinine. En door dat te doen, ze ontdekten dat ze niet alleen de positionele selectiviteit maar ook de enantioselectiviteit in de reactie konden regelen, die de a C-H-binding op een aromatische ring vervangt door een veelzijdige C-B-binding.

Georgi zegt:"Het optimalisatieproces voor deze transformatie was behoorlijk ingewikkeld. na het ontdekken van de juiste kation- en reactieomstandigheden, we zagen dat het systeem opmerkelijk algemeen was, waardoor we twee zeer verschillende substraatklassen konden gebruiken - een waarbij het nieuwe stereocentrum zich op een koolstofatoom bevindt, en een waar het fosfor is. Dat laatste is erg opwindend omdat de synthese van chirale fosforverbindingen een grotere uitdaging is."

tot nu toe, er zijn zeer goed gevestigde manieren geweest om enantioselectieve reacties met overgangsmetalen uit te voeren - maar ze zijn normaal gesproken afhankelijk van het introduceren van een soort chiraliteit rechtstreeks in de ligand-steiger die aan het metaal is bevestigd en "er kunnen nadelen zijn aan deze benadering, wat betekent dat het niet zal werken in sommige situaties, ' zegt Robbert.

"We weten dat deze chirale kationen, van het type dat we gebruiken, zijn echt bevoorrecht omdat ze zijn gebruikt in andere soorten asymmetrische katalyse. Maar met overgangsmetalen zijn ze nauwelijks gebruikt. Dus als we deze bevoorrechte chirale kationen potentieel zouden kunnen verenigen met reactieve overgangsmetalen, dan hebben we misschien een nieuwe en heel andere manier van denken over het doen van asymmetrische overgangsmetaalkatalyse."

Hij voegt eraan toe:"We zijn verheugd om dit uit te rollen naar andere echt nuttige door overgangsmetaal gekatalyseerde reacties waar uitdagingen bestaan ​​​​om ze enantioselectief uit te voeren. we willen kijken of we enantioselectieve reacties kunnen mogelijk maken die voorheen niet mogelijk waren, deze strategie gebruiken."