De doodskappaddestoel is zeer giftig. Echter, sommige van de toxines ervan kunnen ook genezen:amanitinen zijn potentiële componenten voor kankerbehandelingen op basis van antilichamen. In het journaal Angewandte Chemie , Duitse wetenschappers hebben nu een nieuwe synthetische route voor α-amanitine geïntroduceerd. Hun methode lijkt geschikt voor productie op grotere schaal, eindelijk genoeg van het toxine beschikbaar te maken voor verder onderzoek.

Amanitinen remmen het enzym RNA-polymerase II met hoge selectiviteit, wat leidt tot celdood. Wanneer getransporteerd naar tumorcellen door antilichamen, het toxine zou tumoren kunnen bestrijden. Tot voor kort, echter, de enige bron van amanitinen waren de paddenstoelen (Amanita phalloides) zelf, die de mogelijkheden om te experimenteren beperkten.

Een tijdje geleden, een totale synthese werd gerapporteerd voor α-amanitine, de meest krachtige amanitine. Onderzoekers van Roderich D. Süssmuth aan de Technische Universiteit van Berlijn hebben nu een alternatieve route geïntroduceerd voor een totale synthese die volledig in de vloeibare fase plaatsvindt, biedt de mogelijkheid om verschillende structurele varianten te produceren, en kan op grotere schaal worden geïmplementeerd. "We hebben besloten om een ​​convergerende route te gebruiken, wat betekent dat verschillende componenten eerst onafhankelijk worden gesynthetiseerd en vervolgens worden samengevoegd om het doelmolecuul te vormen, " legt Süssmuth uit. De bouwstenen zijn drie peptidefragmenten gemaakt van vijf, een, en twee aminozuren. De onderzoekers noemen hun methode een [5+1+2]-synthese.

Amatoxinen zijn ringvormige peptiden gemaakt van acht aminozuren die een extra interne kruisringbinding hebben tussen de aminozuren tryptofaan en cysteïne, bekend als een tryptathionine. In plaats van de vereiste thioetherbinding aan het einde van hun synthese te vormen, de onderzoekers maakten een bouwsteen van vijf aminozuren die al de tryptathionine bevatten.

De belangrijkste stap voor de vorming van de andere twee peptidefragmenten was de ontwikkeling van routes voor de productie van de aminozuren 6-hydroxytryptofaan (Htp) en (3R, 4R)-L-4, 5-dihydroxyisoleucine (Dhil) in hoeveelheden van meerdere grammen - een grote uitdaging. Geen van deze verbindingen is proteïnogeen, wat betekent dat ze niet in het DNA zijn gecodeerd. Voor deze synthese ze moeten enantiomeer zuiver zijn, met een zeer specifieke ruimtelijke ordening van alle atomen in het molecuul. De onderzoekers ontwikkelden een synthese in zeven stappen voor de productie van Dhil - de kortste synthetische route naar dit type aminozuur dat tot nu toe is gerapporteerd. "We beschouwen onze nieuwe synthetische routes voor Dhil en Htp als industrieel bruikbaar, ", zegt Süssmuth. "Onze α-amanitinesynthese is de eerste die volledig in de vloeibare fase wordt uitgevoerd. Dit biedt toegang tot grotere hoeveelheden α-amanitine voor onderzoek als mogelijke kankerbehandeling. In aanvulling, het zou het startpunt kunnen zijn voor toekomstige industriële productie van medicijnen op basis van amanitine."