Rhomboïde proteasen zijn klinisch relevante membraaneiwitten die een sleutelrol spelen bij verschillende ziekten. Met behulp van vastestof NMR-spectroscopie, onderzoekers van het Berlijnse Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) hebben nu ruitvormige proteasen in een natuurlijke lipideomgeving aan het werk kunnen zien. De verkregen dynamische beelden zullen nuttig zijn voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen voor ziekten zoals Parkinson en malaria. De resultaten van dit baanbrekende werk zijn zojuist gepubliceerd in de Tijdschrift van de American Chemical Society .

In onze cellen zijn tienduizenden eiwitten aan het werk, de klok rond. Sommige van deze ijverige arbeiders zitten in het celmembraan, onder hen de familie van ruitvormige proteasen. Aangezien deze intramembraanproteasen betrokken zijn bij veel biologische processen, en spelen ook een sleutelrol bij ziekten zoals Parkinson, suikerziekte, kanker en malaria, ze zijn zeer klinisch relevant.

Eerder, het was mogelijk geweest om ruitvormige proteasen te bekijken met behulp van röntgenkristallografie. Echter, deze methode was alleen in staat om statische beelden van eiwitten in een kunstmatige omgeving te leveren. Daarom bleef het van groot belang om te zien wat er gebeurt in het celmembraan waar de eiwitten hun hoofdtaak uitvoeren, die andere membraaneiwitten splitst, het activeren van een signaleringscascade.

De langvermoede poort die opengaat, bestaat inderdaad

De onderzoeksgroep onder leiding van professor Adam Lange van het Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) heeft dit zeer complexe proces nu kunnen onderzoeken, voor het eerst met behulp van solid-state NMR-spectroscopie in een native-achtige omgeving. De onderzoekers konden observeren hoe bepaalde delen van de protease bewegen. Dat merkten ze ook, om andere eiwitten te splitsen, een poort gaat kort open om deze substraateiwitten het actieve centrum van het protease binnen te laten.

Bevindingen die relevant zijn voor farmacologische interferentie

Het project, uitgevoerd binnen de UniSysCat Cluster of Excellence, vormt een basis voor een nog betere karakterisering van ruitvormige proteasen. Sterker nog:De opgedane kennis is nuttig voor onderzoekers om te onderzoeken hoe ze de klinisch relevante membraaneiwitten farmacologisch kunnen beïnvloeden. Ook Lange en zijn team willen nu op zoek naar stoffen om dwalende ruitvormige proteasen te remmen.